胃液与胃部疾病的研究进展*

周 璀 侯利丹 孟祥军

上海交通大学医学院附属第九人民医院消化科(200011)

胃液是一种无色、含水、酸性的消化液，主要在胃腔内进行生化代谢，因此胃液成分的变化能迅速、直接地反映胃黏膜的病理变化，这是胃液检测能成为一种可行的疾病诊断方法的理论基础。目前诊断胃部疾病的要素包括临床表现、血清学指标、影像学表现、内镜和病理表现等。胃镜检查能直接观察病变并取活检组织行病理学检查，胃镜活检病理成为许多疾病诊断的金标准，但活检的创伤性以及不可预知的危险性使其临床应用受到一定程度的限制。近年来，胃液在胃部疾病诊断中的价值受到越来越多的关注。有效地分析胃液成分能为疾病诊断提供重要依据，有望成为一种替代胃镜活检病理的廉价、相对无创的胃部疾病诊断方法。本文就胃液中各种成分的变化与胃部疾病关系的研究进展作一综述。

一、胃液的基本生理、生化性质

胃液是胃内所有分泌物的总称，人体每天可产生多达2 L胃液[1]，正常胃液pH值在0.9～1.5之间波动，比重约为1.006～1.009。纯净的胃液是一种无色、含水、酸性的消化液，内含多种有机和无机成分，如HCl、胃蛋白酶原、脂肪酶、黏蛋白、内因子、肽类、核酸、电解质等[1-2]。分布于胃黏膜的各类腺体是这些物质的主要分泌部位：壁细胞分泌HCl和内因子，主细胞分泌胃蛋白酶原，胃黏膜表面上皮细胞和散布于胃底腺、腺颈部的少量颈黏液细胞分泌黏液。此外，胃液中还含有吞咽的唾液、胃十二指肠反流的胆汁、炎症介质、源自受损胃壁的血液甚至肿瘤标志物蛋白等[3]。胃液能成为诊断胃部疾病的方法，原因主要有以下几点：第一，胃液主要在胃腔内进行生化代谢，与胃黏膜直接进行物质交换，因此其成分变化能迅速、直接地反映胃黏膜的病理变化，这使胃液成为易获得潜在生物学标志物的可再生储存库。第二，与其他体液成分相似，胃液内容物不是静态的，而是随疾病状况或治疗疗效而动态改变。第三，胃液的获取相对简单，通过胃管、胃镜等途径均可获取。在胃镜检查期间收集胃液不会给患者带来额外的不适[4]。因此，胃液分析是一种简单、有效且相对廉价的胃部疾病诊断方法，较之胃镜活检病理，其可作为检测慢性胃炎、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染等胃癌危险因素的优选方法[5]。研究证明，胃液PCR检测可有效筛查Hp感染，并可用于选择质子泵抑制剂(CYP2C19多态性检测)以及根除疗效评估[6-7]。

二、胃液pH与胃部疾病的关系

胃液是一种酸性消化液，H+浓度比血液高(300～400)万倍，有学者认为pH<3属于正常的胃液pH波动[8-10]。胃酸可抑制和杀死大部分随食物进入胃内的细菌，因此胃液pH升高将不可避免地降低其自身的天然屏障功能。胃液pH的变化在一定程度上反映了胃黏膜的变化。Sung等[10]发现胃液pH≥3的个体Hp感染率显著高于pH<3者(61.1%对21.4%,P=0.007)；胃液pH≥3者的胃体萎缩和肠化生检出率更高，但胃液pH变化与胃窦黏膜病理改变无明显相关性，这可能与胃体是胃酸分泌的主要部位有关。

三、胃液成分与胃部疾病的关系

1. 氨与胃部疾病：胃内Hp通过尿素酶将尿素水解为氨和二氧化碳，使细菌能在胃内酸性环境中存活，目前诸多Hp检测方法系基于尿素酶活性检测。Giovannozzi等[11]报道了一种以红外光谱技术检测胃液中氨浓度的方法，该方法简单、快速，与呼气试验相比具有更高的敏感性和特异性。研究表明胃液中的氨浓度与胃炎严重程度和活动性呈正相关，胃黏膜中性粒细胞、单核细胞浸润越显著，胃液氨浓度越高[12-13]。因此，检测胃液氨浓度不仅提示Hp感染状态，而且有助于评估胃黏膜炎症的严重程度。

2. 黏蛋白与胃部疾病：胃肠道黏膜上皮细胞被细胞外黏液层所覆盖，构成抵抗外部侵害(化学物质、微生物、机械应力等)的重要物理屏障[14]。此种凝胶状黏液层的主要成分是水和大量糖基化黏蛋白，后者携带的聚糖表位不仅为共生微生物提供了结合位点，而且参与了与其他病原微生物如Hp黏附的相互作用[9，15]。目前研究较多的黏蛋白包括MUC5AC、MUC1、腺体黏液细胞型(gland mucous cell-type, GMC型)黏蛋白等。有研究[16]采用ELISA方法检测Hp根除前后胃液中的MUC5AC、MUC1水平，发现根除Hp后两者水平均升高，尤其是MUC1水平变化显著，由此认为Hp感染可抑制胃黏膜黏蛋白合成。另有研究[17]显示，Hp根除后胃液中GMC型黏蛋白水平降低[(18.2±1.4) U/mL对(24.9±1.7) U/mL]，尽管差异无统计学意义。该研究还发现，胃十二指肠疾病患者的胃液GMC型黏蛋白水平高于健康人[胃炎：(33.0±1.0) U/mL；胃溃疡：(29.9±1.7) U/mL；十二指肠溃疡：(29.5±2.0) U/mL；健康人：(11.6±0.7) U/mL]。由此认为GMC型黏蛋白分泌增加可能参与了对Hp感染相关胃黏膜损伤的保护作用。基于胃液中的黏蛋白水平在不同Hp感染状态下存在差异，可将其作为评价Hp根除效果的参考指标，结合其他临床指标可进一步评估胃黏膜病理变化。目前尚无明确证据表明胃癌患者的胃液黏蛋白水平与健康人相比有显著变化。Vilkin等[18]首次报道了一级亲属有胃癌史的Hp阳性患者胃液黏蛋白(主要是MUC5AC)分泌显著增加。

3. 触发性受体TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid cells)与胃部疾病：TREM-1属于免疫球蛋白超家族，主要表达于髓样细胞，亦可表达于中性粒细胞和成熟单核细胞，炎症驱动的巨噬细胞可见TREM-1表达上调，可放大由Toll样受体始动的炎症反应[19]。因此该受体在胃炎、胃溃疡以及多种Hp感染相关胃部疾病中可能存在差异表达。Piroozmand等[20]通过测定Hp阳性与阴性患者的胃液可溶性TREM-1(sTREM-1)水平，分析其对Hp感染的诊断效能，结果显示其敏感性、特异性、阳性和阴性似然比、准确性分别为82%、75%、3.3、0.25和78%，有望作为Hp感染的诊断指标。Koussoulas等[21]的研究显示，与非溃疡对照组相比，消化性溃疡患者的胃液sTREM-1水平中位值显著升高[(44.27±241.55) RU对(3.91±0.57) RU,P=0.006]，并与炎症细胞浸润和慢性胃炎悉尼评分呈显著正相关，提示sTREM-1可能是参与消化性溃疡炎症过程的独立因素。目前关于sTREM-1的研究尚少，结论亦不统一，其是否可作为胃部疾病的诊断指标，尚需更多研究资料验证。

4. 人类β-防御素(human β-defensin, HBD)与胃部疾病：HBD是一种由免疫细胞和上皮细胞分泌的内源性抗菌肽，目前已发现的HBD有50余种，主要包括 HBD1、HBD2、HBD3、HBD4[22]，其中HBD2与多种胃部疾病关系密切。Pero等[23]测定了Hp阳性与阴性慢性胃炎患者的胃黏膜HBDs基因表达，发现Hp阳性组诱导型HBD2表达明显升高，HBD3、HBD4表达则无明显变化，因此认为Hp感染可诱导HBD2基因表达，HBD2参与了Hp相关胃炎的发生。Isomoto等[24]探讨了胃液HBD2与Hp感染的相关性，结果表明其水平与Hp感染有关，并与胃体炎症活动性和慢性炎症评分呈正相关，但其水平在根除Hp前后无明显变化。上述发现提示胃液HBD2有望成为Hp感染相关实验室指标。

5. 丙二醛(malondialdehyde, MDA)与胃部疾病：MDA是脂质过氧化作用和前列腺素(PGs)生物合成过程中产生的内源性遗传毒性物质，可与DNA反应形成稳定的加和物，后者在体内可能导致包括肿瘤在内的多种炎症介导的疾病发生[25]。Hp感染引起中性粒细胞趋化和浸润，造成细胞损伤，是胃黏膜过氧化物的主要来源[26-27]。研究发现Hp感染相关胃炎和胃癌患者血清MDA水平升高，胃癌患者升高更为显著[28-29]。在此基础上，Wang等[30]进一步研究了胃液中MDA水平变化的临床意义，发现Hp阳性慢性胃炎患者的胃液MDA水平显著增高，并随肠化生至胃癌的演进过程进一步升高。因此，胃液MDA水平可提示Hp感染，并在一定程度上反映胃黏膜异型性。目前关于胃液MDA的研究尚少，其临床意义需要更多研究提供理论依据。

6. 微RNA(miRNAs)与胃部疾病：MiRNAs是一类长度为20～24个核苷酸的小RNA，在细胞内发挥多种重要调节作用，如参与肿瘤发生和演进。Cui等[31]的研究探讨了胃液miRNAs作为潜在生物学标志物辅助胃癌筛查的可行性，结果显示胃癌患者胃液miR-21、miR-106a水平显著低于良性胃部疾病患者，两者诊断胃癌的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.969和0.871，敏感性均高于胃液CEA检测，miR-21敏感性更高(85.7%和73.8%对69.0%)；胃液miR-21、miR-106a的诊断效能高于血液miRNAs检测。Zhang等[32]的研究表明胃液miR-421作为胃癌筛查标志物的敏感性、特异性、AUC分别为71.4%、71.4%和0.767。联合胃液miR-21与miR-421可使AUC提高至0.982，具有更高的诊断价值[31-32]。其他miRNAs，如miR-133a、miR-129-1-3p、miR-129-2-3p等表达下调亦被认为与胃癌呈显著正相关[33-34]。

7. 其他：有较多研究对除上文提及的指标以外的胃液成分能否成为胃癌筛查甚至早期胃癌指标进行了探讨。对于一些常用的血清肿瘤标志物如CEA、CA19-9等，分析显示其胃液水平检测对胃癌患者无诊断和预后预测价值[3]。Chen等[35]发现血清表皮生长因子(EGF)水平升高和PGE2水平降低与Hp阳性的胃黏膜低级别上皮内瘤变有关，但两者在胃液中的变化与胃黏膜低级别上皮内瘤变患者是否存在Hp感染无关。Kayamba等[36]的研究表明胃液中出现血液成分与胃黏膜病变密切相关，对于检出胃癌具有高敏感性(91%)，可筛选出高危患者进一步行胃镜检查。目前研究较多的长链非编码RNA(lncRNAs)在胃液中的价值越来越受到重视。研究发现ABHD11-AS1、LINC00982、LINC00152、AA174084、UCA1、RMRP、H19等在早期胃癌筛查方面具有较高的特异性和可靠性[37-39]。

四、结语与展望

胃液是人体重要的体液成分，近年来，由于胃部疾病的高发生率和胃镜的高使用率，其临床价值越来越受到重视。与血液循环相似，人体中的胃液循环也维持着动态平衡，此种平衡一旦被打破，将导致各种胃肠道疾病发生；反之，胃肠道疾病的发生亦会导致胃液稳态失衡。因此，较之血液成分的变化，胃液成分的变化能更特异、敏感地反映消化系统疾病，尤其是胃部疾病状态。然而在目前临床工作中，胃液常被视为医疗废弃物而被忽视，导致这种现象的原因有两个方面：一方面，胃液诊断方法不成熟，在一定程度上限制了它的临床应用；另一方面，胃液相关研究目前尚无突破性进展，关于各种胃液指标在疾病诊断中的意义，研究结果各异。因此，需研发更先进的仪器以及检测技术用于胃液分析，在此基础上开展更严谨、科学的实验证实胃液成分与疾病之间的联系，从而使胃液检测成为一种新的早期发现胃部疾病以及评估疾病进展和治疗疗效的重要手段。