特发性慢性假性肠梗阻诊治现状

姜 亚 林 琳

南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)消化科(210029)

假性肠梗阻(intestinal pseudo-obstruction, IPO)是指肠道动力异常导致肠道内容物排空障碍，而无肠道机械性梗阻证据的一类肠道疾病，分为急性假性肠梗阻(acute intestinal pseudo-obstruction, AIPO)和慢性假性肠梗阻(chronic intest-inal pseudo-obstruction, CIPO)。AIPO又称Ogilivie综合征；CIPO不是特指某一种疾病，而是指一组由肠道神经肌肉病变所致的以肠道动力障碍为特征的疾病。根据有无原发疾病，CIPO可分为特发性(原发性)和继发性两类。特发性CIPO又称自发性肠梗阻，指无其他器质性、系统性、代谢性疾病、原发于肠道的IPO，发病率低、病因不明，诊断和治疗困难，给临床医师带来很大的挑战。本文结合既往研究结果，对特发性CIPO的临床诊治现状作一综述。

一、流行病学

关于CIPO的发病率和患病率，目前尚无系统的调查资料。美国一项研究发现每年约有100例新生儿被诊断为CIPO，成人发病率为(0.2～0.24)/10万[1]。日本的全国性调查显示，儿童(<15岁)CIPO患病率约为0.37/10万(无性别差异)[2]；成人CIPO患病率男性约为1.0/10万，女性约为0.8/10万，男、女性发病率分别为0.21/10万和0.24/10万[3]。然而，在这些研究中，CIPO的发病率和患病率很可能是被低估的，因为被漏诊或误诊的CIPO病例并未纳入其中。

二、病因和发病机制

特发性CIPO大多为散发病例，病因和发病机制不明。既往研究认为CIPO的病因以肠道神经肌肉病变多见[4]，主要包括肠道平滑肌变性、病理性肥大、Schwann细胞增殖、肠系膜嗜银神经细胞变性、神经递质异常、神经元不成熟、Cajal间质细胞异常、神经节钙化等。少数CIPO患者肠道神经肌肉在显微结构上无明显病理改变，仅表现为消化道无效运动。根据组织病理学改变，CIPO可分为以下病理类型[5]：肠道平滑肌病变、神经(肠神经系统或中枢神经系统)病变、Cajal间质细胞病变以及上述病变的不同组合。

现已发现部分与CIPO亚类相关的基因，如ACTG2基因突变与巨膀胱小结肠肠蠕动不良综合征相关[6-7]；FLNA基因突变与X连锁特发性CIPO相关[8]；SOX10基因突变与合并耳聋的CIPO相关[9]等。成人CIPO发病可能与肠道平滑肌细胞线粒体氧化磷酸化通路相关蛋白变异有关，但在儿童CIPO中未发现与此通路的相关性[10]。

三、临床表现

反复肠梗阻但无机械性肠梗阻的证据是CIPO的典型临床表现。常见症状为腹痛、腹胀，见于约80%的患者；其次是恶心、呕吐，见于约75%的患者；约40%的患者出现便秘；20%～30%表现为腹泻[11-13]。腹泻可能与肠道动力减弱致小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)有关，SIBO可引发营养不良和维生素缺乏[5]。约70%的CIPO患者合并食管动力障碍[14]；一些患者同时出现膀胱、输尿管扩张和排尿障碍，多见于儿童肌源性CIPO患者[15]。CIPO所致的身体机能下降以及药物治疗无效带来的焦虑和恐惧可诱发抑郁以及其他精神心理障碍[16]。

四、辅助检查

1. 影像学检查：X线腹部立位平片、腹部CT或MRI检查可发现异常扩张的消化道管腔、小肠憩室、肠道失蠕动、蠕动节律紊乱。与普通X线检查相比，经胃管小肠低张造影有更好的鉴别诊断价值。机械性肠梗阻时，造影剂到达梗阻近端的时间不超过1 h，而在CIPO患者，造影剂进入结肠的时间一般在4 h以上[17]。

较之CT检查，小肠动态MRI(cine-MRI)能更好地观察小肠运动，有较高的临床价值。Fuyuki 等[18]的回顾性研究纳入33例行cine-MRI检查的CIPO患者，分析显示cine-MRI对于显示肠腔扩张和收缩频率有一定优势，有助于CT检查结果阴性患者的诊断。

2. 消化道内镜检查：消化道内镜可直接观察食管、胃、十二指肠和结肠腔内有无占位性病变，排除机械性肠梗阻，同时还有胃肠减压作用。检查过程中可通过内镜下全层切除术(endoscopic full-thickness resection)获取组织标本，用于病理学检查[19]。

3. 核医学：采用放射性核素(99mTc或131I)闪烁扫描技术测定胃排空、小肠和结肠转运时间以评估消化道运动功能，能客观验证消化道动力异常[20]。

4. 实验室检查：包括血清神经抗体等，主要用于继发性CIPO的诊断。对患者的营养状况指标进行监测，可指导肠内营养(enteral nutrition)和肠外营养(parenteral nutrition)治疗。

5. 消化道压力测定：该方法诊断CIPO的特异性并不高，但有助于了解相关病理生理学改变，如肛门直肠测压可协助诊断CIPO相关便秘；食管测压可预测疾病预后、指导家庭肠外营养(home parenteral nutrition)治疗[14]；小肠测压有助于鉴别机械性肠梗阻与CIPO、区分神经源性与肌源性CIPO[21]。

6. 肠壁全层病理检查：组织病理学检查结果是诊断大部分疾病的金标准，肠壁全层组织病理学检查有助于CIPO的诊断[19]。获取病理标本的方式包括剖腹手术、腹腔镜手术、自然腔道手术和内镜手术。但目前尚缺乏诊断CIPO的特异性病理标准[22]，因此其临床诊断较为困难。

五、诊断和鉴别诊断

目前尚缺乏统一的CIPO诊断标准和流程，诊断主要依靠患者的病史特点、临床表现以及实验室和影像学检查，属于排他性诊断。

结合现有文献，建议特发性CIPO的诊断流程如下：①排除机械性肠梗阻的临床证据；②排查是否为继发性CIPO及其相关病因；③诊断为特发性CIPO。通过全层肠壁组织标本染色以及免疫组化、特殊标记等可判断有无神经肌肉病变，从而确定CIPO的病理类型[19]。

需鉴别诊断的疾病包括：①可引起机械性肠梗阻的疾病如肠套叠、肠扭转、消化道肿瘤等，X线、腹部CT和消化道内镜检查可帮助排查相关病因；②继发性CIPO，常见病因包括结缔组织病(系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎等)、内分泌疾病(糖尿病、甲状腺功能减退)、神经系统疾病(帕金森病、小肠神经节病等)、中毒(铅中毒、真菌中毒等)、药物(三环类抗抑郁药、神经节阻滞剂等)、肿瘤(副肿瘤综合征)、感染(EB病毒、巨细胞病毒等)以及电解质紊乱(低钾、低钙、低镁等)[23]。

六、治疗

特发性CIPO的治疗原则为：避免不必要的外科手术，以非手术治疗为主，具体包括胃肠减压、维持水电解质平衡、营养支持、恢复消化道运动功能、防治感染，从而提高患者的生活质量。CIPO患者病情复杂、治疗棘手，需要消化内科、胃肠外科、营养科、移植外科甚至心理科等多学科相互协作、制订出完整的治疗方案[23]，从而帮助患者缓解症状、改善预后。

1. 胃肠减压：胃肠减压可缓解腹胀，促进消化道协调运动以及恢复消化道正常功能。鼻胃管、鼻肠管、肛管排气以及结肠镜减压均可起到降低肠道压力的作用，经鼻空肠管减压更为有效。

通过经皮内镜下胃空肠吻合术(percutaneous endoscopic gastro-jejunostomy)可直接将减压管经造瘘口送至肠腔[24]，并发症少、患者耐受性良好，同时还为肠内营养提供了一条优质通道。另有文献报道经皮内镜下结肠造瘘术也可获得良好的减压效果[25]。

2. 营养支持：约2/3的CIPO患者合并营养不良或缺乏某种营养素[20]，因此营养支持是治疗的基石。肠内营养是CIPO患者首选的营养支持途径；如不能耐受肠内营养，则考虑全肠外营养(total parenteral nutrition)，必要时肌肉注射维生素B12或口服补充叶酸、各类维生素、钙、铁等营养素。全肠外营养的并发症不容忽视[5]，主要包括肝功能异常、急性胰腺炎、肾小球肾炎、肠道细菌移位、导管相关感染和血栓等。

3. 恢复消化道运动功能：促动力药有助于缓解症状、改善进食状况、减少SIBO，药物包括甲氧氯普胺、红霉素、多潘立酮、西沙必利、普芦卡必利等。长期使用红霉素会出现耐药性[26]，“轮替疗法”(rotating schedule)可能增加疗效[5]，具体方法为：连续使用红霉素3周后停药1周，如此循环，4周为一周期。针灸、胃肠起搏、肉毒杆菌毒素注射的疗效尚需更多证据证实。

4. 对症治疗：可使用非甾体抗炎药、三环类抗抑郁药(小剂量)、5-羟色胺再摄取抑制剂、γ-氨基丁酸(GABA)类似物等[5]。如疼痛剧烈，可间断使用阿片类镇痛药，但需注意长期使用此类药物的不良反应，主要有药物依赖、肠道神经肌肉功能损害、肠蠕动障碍，还可能出现永久性腹痛(阿片样物质介导的痛觉过敏[27])。阿片受体部分激动剂丁丙诺啡透皮贴剂可缓解儿童CIPO患者的腹痛症状[28]。腹腔神经干阻滞疗法为重度腹痛、阿片类药物耐药的CIPO患者提供了新的止痛方案[5]。

5. 防治感染：可用于治疗SIBO的抗菌药物有阿莫西林、甲硝唑、环丙沙星、四环素、利福昔明等，其中利福昔明因全身不良反应少，治疗SIBO独具优势[29]。治疗SIBO相关腹泻可能会诱发便秘，进而加重CIPO，因此临床使用抗菌药物需权衡利弊。

6. 手术：肠切除术很难使CIPO患者获益[30]，甚至可能发生术后肠梗阻。存在以下情况的患者可行剖腹探查术：内科治疗无效；IPO与机械性肠梗阻无法鉴别；确诊CIPO的患者肠管极度扩张，有穿孔风险。手术探查时应切取病变肠管行肠壁全层病理检查以明确病因。手术方式视具体情况而定，应尽量避免切除全部小肠[31-33]。如以胃、十二指肠动力障碍为主，可行迷走神经切断术、幽门成形术或胃空肠吻合术；如以小肠累及为主，可切除扩张的无功能肠段，行短路手术。

局限于结肠的病变，手术预后明显优于弥漫性肠道病变，特发性CIPO的预后优于继发性CIPO[34]。CIPO患儿的手术目的主要是减少全肠外营养相关并发症，尤其是肝功能损害[5]。

小肠移植为罹患全肠外营养严重并发症的CIPO患者带来了希望，适用于药物或手术治疗全肠外营养并发症无效的复杂CIPO病例。全肠外营养相关肝衰竭是小肠移植的绝对适应证，能显著延长患者生存期；全肠外营养导管相关并发症和短肠综合征可作为小肠移植的相对适应证[35]。根据胃肠功能受损程度和受累部位，考虑小肠移植或多个消化道器官联合移植[36-38]。

日本学者统计了46个医疗机构的96例CIPO患者和53例其他严重肠道动力障碍性疾病患者(先天性巨结肠、巨膀胱小结肠肠蠕动不良综合征等)，85%的患者发生不可逆的肠功能衰竭(全肠外营养超过6个月)，存活者继而发生肝衰竭、多发中心静脉血栓形成等严重并发症；41%的患者有小肠移植指征[36]。源自肠移植注册中心的数据显示，2000年起接受小肠移植治疗的患者，1年生存率为77%，5年和10年生存率分别为58%和47%[39]。由此可见，小肠移植是治疗复杂CIPO的良好选择。

七、预后

由于诊断困难、缺乏规范治疗方案和特效药物，CIPO患者的总体预后较差。约60%的CIPO患儿需依赖肠外营养(部分或全部)获取热量，约75%的成年患者需长期肠外营养维持治疗[40-41]，生活质量差。CIPO患者的病死率相当高，据文献报道，病程10年以上的成年患者病死率为20%～30%[41]。中国一项纳入10年间共48例CIPO患儿的单中心回顾性研究[42]指出，由于诊断延误、反复外科手术(重复手术率达72.9%)，儿童CIPO患者预后更差，病死率高达39.6%。真菌感染与CIPO患儿的死亡显著相关。

八、结语和展望

CIPO是一类临床罕见且严重的消化道动力障碍性疾病，一些新技术和新发现为该病的诊治带来了曙光。基因组学和分子生物学的迅速发展为探究CIPO的发病机制奠定了坚实的基础；小肠cine-MRI、消化道内镜检查和肠壁全层病理检查为诊断CIPO提供了可靠的依据。新型促动力药有助于改善CIPO相关症状、促进肠功能恢复。恰当的手术干预可提高重症CIPO患者的生存率。规范的诊断和及时治疗是管理CIPO、改善患者预后的核心。关于CIPO的病理生理学机制、诊断标准以及治疗方案的优化，尚需更多循证医学证据支持。