糖尿病周围神经病变常见危险因素研究进展

杨慧芳，魏碧玉，马丽娟 综述 高明龙 审校

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种多因素引起的发病率极高且逐渐增长的慢性代谢性疾病。据文献[1]报道，2014年全球DM发病人数达4.22亿，到2035年估计有5.92亿。DM患者常伴有脑血管病、肾病、视网膜病变、糖尿病足及糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)等100多种并发症[2]。其中，DPN是最常见的并发症，研究表明在DM诊断后10年内，50%的患者有明显的周围神经病变[3]，但是30%～40%的患者仅有小纤维病变伴自主神经功能损害，不被神经功能检查所发现，出现漏诊。还有25%的DM前期患者便出现对称性远端肢体麻木和感觉减退，未能及时就医。随着病程延长，在高血糖长期刺激下，这些患者出现与周围神经功能障碍相关的症状，表现为脚部麻木、触电等感觉异常，并逐渐向上肢发展，呈现出“套-袜”样分布，严重者引起足部溃疡甚至截肢，还表现为刺痛，灼痛等痛觉过敏及走路不稳等运动障碍。血糖控制不良、脂质代谢紊乱、病程、吸烟及肥胖等与DPN发生有着密切的关系，笔者通过阐述上述因素在DPN中的作用机制，为临床早期防治并干预从而延缓DPN病程，降低DPN发病率提供理论基础。

1 血糖控制不良

1.1 血糖、糖化血红蛋白与DPN的关系 空腹血糖正常值是3.9～6.1 mmol/L，当空腹血糖≥7 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L即可诊断为DM，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)数值可反映DM患者近2～3个月的血糖波动水平。DM患者血糖控制不良可促进DPN发生，Ghaemi等[4]研究表明，血糖及HbA1c是DPN发生的危险因素，DPN患者与非DPN患者的HbA1c相比存在差异且有统计学意义。有研究指出，当血糖>7 mmol/L或HbA1c≥7.0%时，会增加葡萄糖代谢并通过交替途径产生各种神经损害物质而导致DPN的发生[5]。这提示我们可以通过早期控制血糖预防DPN的发生。

1.2 高血糖促进DPN的发生 很多DM患者不能严格控制血糖，一旦病情稍微缓解就自行减量或者停药，造成血糖升高而导致DPN发生。高血糖通过生成晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)、多元醇途径及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等多种代谢途径导致DPN的发生，以下分别阐述。

1.2.1 高血糖增加AGEs生成 高血糖可通过增加AGEs的形成而促进DPN的发生，AGEs由过量葡萄糖与蛋白质等体内大分子在没有酶的催化作用下结合而成，在DPN的发病机制中起重要作用。高血糖可通过相关蛋白糖基化诱发自氧化反应生成AGEs可促进自由基损伤组织，也可诱导活性氧(reactive oxygenspecies, ROS)增强氧化应激诱发细胞功能障碍，间接引起神经纤维受损而引发疼痛[6]，有临床证据已表明，DPN中ROS的生成有所增加并起到关键的作用[7]。

1.2.2 高血糖可激活多元醇途径 多元醇途径是指葡萄糖在醛糖还原酶(aldosereductase,AR)催化作用下生成山梨醇，山梨醇又经山梨醇脱氢酶催化生成果糖的过程。山梨醇增加会引起供氢体NADPH受损、氧化还原反应失衡，进而干扰基因表达引起神经细胞受损。高血糖可以通过激活此途径引起大量的自由基和代谢产物堆积，导致神经元细胞变性坏死最终发生DPN。使用AR抑制药可以减轻DPN患者的症状，Prnova等[8]发现，新型AR抑制剂可有效逆转大鼠体内山梨醇积累，同时缓解大鼠周围神经病变的症状，这提示可通过药物作用于关键酶阻断相关途径从而预防DPN的发生。

1.2.3 高血糖可激活MAPK MAPK是一组由不同刺激激活将细胞外信号传递到细胞核内的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。高血糖氧化应激可激活MAPK并通过干扰相关基因的转录和表达从而影响神经传导最终引起DPN。Lin等[9]通过研究DM和DPN患者中的差异表达基因及其相关信号通路发现，DPN的发生可能与神经营养蛋白-MAPK信号通路下调密切相关，从而为DPN治疗提供了新的靶点。

1.3 强化控制血糖可降低DPN发生率 强化血糖控制是指采用胰岛素及降糖药物使血糖降到正常水平的治疗方法。Callaghan等[10]关于1型DM患者(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型DM患者(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的随机研究分析结果显示，不论T1DM还是T2DM患者，强化血糖控制不仅可改善神经传导和振动阈值还能降低DPN的发生风险。英国前瞻性糖尿病研究(united kingdom prospective diabetes study,UKPDS)对新诊断的T2DM患者分别给予强化血糖控制(磺脲类、胰岛素或超重患者二甲双胍)和常规血糖控制(限制饮食)，试验发现，血糖的差异在第1年后消失。但是在之后的随访中发现，强化血糖控制患者平均HbA1c和空腹血糖较常规治疗降低，而且强化血糖控制可显著降低微血管并发症包括DPN的发生率[11]。因强化血糖控制有代谢记忆效应，所以即使HbA1c的差异在早期就消失，益处仍可持续10年，且不会因为后期血糖的变化而消失。然而文献[12]研究发现，发生糖尿病酮症酸中毒的年轻T1DM患者在使用胰岛素强化控制血糖4～8周也有少数人可能出现急性神经性疼痛，被称为“胰岛素性神经炎”，但是这种急性神经性疼痛在短时间内就可以恢复。由于具体发病机制仍不明确，因此还需要更多更深入的研究。

2 脂质代谢紊乱

文献[13]显示，经过调整后血糖即使正常也不能恢复已经由长期高血糖刺激而造成的神经损害而且表明DPN可以独立于血糖水平发生，这说明脂质代谢紊乱也是促进DPN的重要危险因素。脂质代谢是脂肪通过一系列复杂的反应最终生成人体所需物质从而维持人体正常生命活动的重要生化反应。Tracey等[14]发现脂质代谢不仅会增加氧化应激，而且脂质过氧化可以通过影响膜流动性、脂质筏的构成及产生副产物而干扰神经元信号转导从而促进DPN发生。Yao等[15]首次在DM大鼠中发现脂质过氧化的产物丙烯醛生成增加会导致细胞变性坏死，使用丙烯醛清除剂水杨酸可降低丙烯醛水平而抑制小胶质细胞的激活及促炎性因子的释放从而降低DPN的发生率。预防DM大鼠周围神经病变可以通过降低大鼠的脂质过氧化使超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的生成增多、从而抑制氧化应激、对神经元起到保护作用来实现[16]。

脂质分布异常也会增加DPN发生的风险。脂质分布异常一般以三酰甘油(triglyceride, TG)水平和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低为特征[17]。研究表明，LDL升高和HDL降低是T2DM患者发生DPN的危险因素[18]。Yang等[19]在一项对大量T2DM患者长期随访中发现，当TG≥150 mg/dl，HDL-C<40 mg/dl(男性)，HDL-C<50 mg/dl(女性)，LDL-C≥100 mg/dl时，DPN的发生率会显著增高。所以，脂质代谢紊乱的DM患者有着更高的DPN发生风险，但相关的机制仍然需要进一步探讨。

3 病程延长

随着病程的延长DPN发生率显著增高，病程延长是DM患者发展为DPN的又一个重要的危险因素[20]。DM持续时间<5年时，DPN发生率为14%，DM持续时间>30年时，DPN发生率上升到44%。研究表明不论是T1DM还是T2DM患者，DPN的发生风险均随DM病程延长而增加。在一项DPN流行病学调查中发现，T1DM患者在基线DPN发生率为6%，在13年后增加到30%。在一项对1421例T2DM患者的资料进行分析也得出，病程是年龄超过40岁的T2DM患者的危险因素，而且DM患者发生微血管并发症包括DPN的风险随病程延长而增加[21]。所以，病程越长，DM患者发展为DPN的风险越高。

4 吸 烟

吸烟也是促进DPN发生的重要危险因素，且发生风险随着吸烟时间和成瘾水平的增加而提高[22]。尼古丁可严重损害人体全身器官系统，此外也可增加DM患者进展为DPN的风险。Xia等[23]发现，吸烟可通过香烟成分诱导形成AGE而诱发细胞氧化应激及增加ROS的形成而促进炎症及细胞凋亡，尼古丁诱导胰岛素抵抗而导致神经细胞功能障碍从而加剧DPN恶化及吸烟抑制细胞抗氧化剂反应元件而减弱细胞的抗氧化作用等途径加剧DPN发生。还有研究表明也证实吸烟通过促进炎性因子释放和引起内皮功能受损而最终增加神经病变发生的风险[24]，而戒烟可显著降低患者死亡率，改善预后。

5 肥 胖

人的健康状况常用身高体重指数(body mass index, BMI)进行评估。BMI在18.5～22.9 kg/m2属于理想数值，BMI>23 kg/m2属于超重。肥胖是一由遗传和环境等复杂因素导致的一种全球慢性代谢性流行病。有研究显示，BMI高的DM患者发生DPN的风险较正常体重的人高[25]。BMI≥30 kg/m2是DPN显著的危险因素，且肥胖的T2DM患者发生微血管并发症风险较健康人群高两倍。这提示可通过体育锻炼等适当减轻DM患者体重从而降低DPN发生率。

6 其他危险因素

除上述重要危险因素外，还有一些因素在DM患者最终发展为DPN过程中也起到了一定的作用。基因易感性也是DPN发生的危险因素，研究表明，有几个易感基因位点的异质组明显有助于DPN的发展，KCNJ11基因多态性(E23K,G>A)的rs5219、TCV7L2的SNVs TCF7L2的rs7903146与周围神经功能有关，一些患有前驱DM的患者会出现神经病变并发症，而其他患者即使长期患有DM也几乎没有神经病变的证据，这些患者中基因易感性有起了很大作用[26]。DPN与性别有关，长期T1DM患者中女性比男性发生DPN更为常见[27]。此外，研究发现，高龄也是DPN的危险因素，据报道平均年龄每增加10岁，DPN发生风险就会增加1倍[28]。Mohan等[29]通过观察印度325例90岁以上的T2DM患者及278例50～60岁的T2DM的临床资料发现，90岁以上的T2DM患者DPN的发生率更高。随着现代生活节奏加快，人们生活习惯改变，受教育和就业情况越好的人群体育锻炼越少，久坐时间延长，这类人群中DPN的发生率增高，可能通过BMI增加促进DPN发生[20]。

综上所述，DPN是DM最常见的并发症，50%的DM患者终身受影响。患者早期痛觉过敏导致患者失眠、焦虑、抑郁，晚期感觉缺失导致足部溃疡、截肢等后果，严重影响患者生活质量。目前，三环类抗抑郁药、5-羟色胺及抗惊厥药也只能暂时缓解疼痛。笔者通过阐述DNP危险因素及其在DNP发生发展中的作用机制，为临床及早识别及干预、预防DPN提供理论基础，且为发现更新的DPN药物靶点提供新方向。