一例过敏性肺炎伴咯血患者的用药重整及药学监护

胡海锦 郑芸颖

1北京北亚骨科医院药学部102445;2首都医科大学附属北京朝阳医院药事部100020

通信作者:胡海锦,Email:zsx741002@163.com

过敏性肺炎也称外源性过敏性肺泡炎,是由于易感个体反复吸入各种抗原物质引起的一种过度免疫反应综合征[1]。其临床症状及体征多不典型,可表现为咳嗽、呼吸困难等,咯血并不是过敏性肺炎的常见症状。现分享1例过敏性肺炎伴咯血患者的用药监护,以期提高临床对过敏性肺炎伴咯血患者治疗药物的关注,为临床药师参与临床工作提供参考。

1 病例资料

患者女,67岁,因“咳嗽、咳痰、发热15 d并咯血1次”入院。患者3年前在北京朝阳医院诊断为过敏性肺炎、肺真菌感染,服用醋酸泼尼松片30 mg(1次/d),逐渐减量至5 mg(1次/d)维持。半个月前感冒后发热,咳嗽、咳痰、喘憋加重,于当地诊所治疗7 d后转至上级医院住院治疗。先后给予头孢呋辛、阿米卡星、美罗培南、莫西沙星静脉滴注治疗7 d,症状逐渐加重,期间发生咯血1次,量约100 ml。为进一步诊治,2020 年1 月10 日转入北京朝阳医院急诊治疗3 d,给予胸部CT、血常规及生化相关检查。白细胞28.2×109/L,中性粒细胞百分比89.3%。钠140.6 mmol/L,钾3.7 mmol/L。胸部增强CT(2020年1月13日)示双肺支气管血管束增粗,双侧支气管周围间质增厚,部分支气管扩张;双肺多发沿支气管血管束分布斑片实变影、小结节影及网格影、磨玻璃密度影;双肺散在马赛克征改变,左下肺为著。给予头孢哌酮舒巴坦+莫西沙星抗感染,氨甲环酸0.5 g、垂体后叶素12 U 及硝酸异山梨酯50 mg、头蝮蛇血凝酶12 U(1次/d)止血治疗,共治疗3 d,静脉滴注注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg(1次/d)治疗1 d,症状略好转,治疗期间咯血3次。2020年1月13以“继发性肺间质纤维化”收入院。既往高血压15 年,近3 年服用复方利血平氨苯蝶啶片1 片(1次/d),血压可基本控制,对磺胺过敏,表现为皮肤大疱。

入院查体:体温36.9 ℃,脉搏80 次/min,呼吸频率20次/min,血压140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。双肺呼吸音低,双肺可闻及干湿啰音。心律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音。实验室检查:白细胞19.21×109/L(升高),中性粒细胞百分比90.2%(升高);钠127.2 mmol/L(降低),钾3.7 mmol/L。血气分析(未吸氧):p H 值7.46,PaCO239 mm Hg,PaO257 mm Hg(降低),HCO3-27.7 mmol/L,碱剩余3.7 mmol/L。

入院初步诊断:过敏性肺炎,Ⅰ型呼吸衰竭,肺部感染,咯血,高血压3级极高危组。

2 药物治疗过程及药学监护

2.1 入院药物重整 患者入院后,临床药师立即深入临床,通过查看急诊病历及咨询患者家属,了解患者目前用药:醋酸泼尼松片5 mg(1 次/d),复方利血平氨苯蝶啶片1 片(1次/d)(已用完)。发现以下问题:(1)患者因病情加重,目前已静脉用药甲泼尼龙40 mg(1次/d),建议停用泼尼松片口服。(2)患者为老年女性,长期服用糖皮质激素,属骨质疏松高危人群[2],建议加用骨化三醇软胶囊0.25 g(2次/d)及碳酸钙片0.75 g(2次/d)治疗。(3)根据《高血压基层诊疗指南(2019年)》[3],患者高血压患病15年,建议服用长效钙通道阻滞剂:苯磺酸氨氯地平片5 mg(1次/d),并提醒注意监测血压及有无踝关节水肿等不良反应发生。(4)目前患者病情较重,合并用药多,根据疾病及药物作用特点,重新规划服药时间,与临床沟通后纳入长期医嘱。

2.2 止血用药监护 入院后因咯血未停,继续给予注射用矛头蝮蛇血凝酶、氨甲环酸、垂体后叶联合硝酸异山梨酯注射液止血,提醒医师复查电解质并监测凝血五项。第2天,血钠120.8 mmol/L(降低),虽然患者病后食欲不佳,但食量较入院前无明显变化,出入量基本正常。查阅其他合并用药说明书,未发现低血钠不良反应的描述,国内文献报道垂体后叶引起低钠血症的发生率为34%～84%[4],且临床上垂体后叶应用的时间越长,用量越大,越易发生低钠血症[5]。药师考虑垂体后叶已用药4 d,低钠可能是垂体后叶不良反应,但患者无明显不适症状,建议临床复查电解质,密切观察患者,可给予3%氯化钠注射液静脉输注,临床同意继续观察,未给予特殊治疗。第3 天,患者咯血好转,咯血1 次约10 ml,诉腹胀。查阅说明书发现,腹胀可能是垂体后叶的胃肠道反应,建议调慢滴速至20 ml/h后好转;并停用硝酸异山梨酯注射液。第4 天,血压172/98 mm Hg(升高),心率

123次/min(升高),血钠118 mmol/L(降低)。2014年《低钠血症诊疗临床实践指南》指出:血钠低于125 mmol/L 为重度低钠血症[6],药师根据指南建议立即给予0.9%氯化钠100 ml+浓氯化钠30 ml静脉滴注,并调整垂体后叶滴速为15 ml/h,同时给予托伐普坦片7.5 mg(1次/d)及食盐胶囊口服;患者停用硝酸异山梨酯注射液后出现心悸,且血压偏高,心率加快,药师建议继续给予硝酸异山梨酯注射液50 ml泵入,注意监测血压及心率。第5天,患者咯血量较前明显减少,血钠132.2 mmol/L(降低)。重度低钠血症患者治疗目标为每24小时血钠升高5 mmol/L,限制第1 个24 小时血钠升高＜10 mmol/L,之后限制每日血钠升高＜8 mmol/L,直至血钠升至130 mmol/L[6]。患者血钠上升较快,超过10 mmol·L-1·24 h-1,药师建议将垂体后叶素用量调整为10 ml/h,逐渐减停,并减少食盐胶囊用量及停止静脉补钠。第6天,血钠恢复正常,药师建议停用托伐普坦片及食盐胶囊,同时患者血钾有持续降低趋势,建议加用氯化钾缓释片1 g(2次/d)口服补钾。第7～9天血钠正常,逐渐停用所有静脉止血药物,改为肾上腺色腙片0.5 g(3次/d)口服,血钠未再出现明显下降(图1)。

2.3 抗曲霉菌治疗监护 患者入院后积极完善病原学检查,呼吸道病毒核酸检测、结核T-SPOT 等均为阴性,除外病毒、结核等感染可能。根据《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南(2018年)》[7]并结合患者病史,建议继续给予莫西沙星0.4 g(1次/d),暂停头孢哌酮舒巴坦,根据病原学检查结果调整给药方案。1月13日2次痰涂片均可见真菌孢子,1次痰涂片可见假丝;1月14日痰培养示念珠菌少量;1月15日2次痰培养示烟曲霉菌;1 月15 日过敏原总Ig E 检测65.6 k U/L(升高),吸入物过敏原过筛试验(0.13)、专项变应原(烟曲霉)筛查(0.13)均阴性,补体C4396 mg/L(升高),C反应蛋白91.3 mg/L(升高),结合患者既往有过敏性肺炎、肺部真菌感染病史,长期服用糖皮质激素,存在真菌感染高危因素,根据《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[8]并结合患者经济情况,建议加用两性霉素B 25 mg+5%葡萄糖注射液500 ml治疗。Eriksson等[9]研究表明连续24 h输注两性霉素B具有较小的肾毒性,所以建议泵入使用。两性霉素B对多种真菌呈浓度依赖性杀菌作用[10],但是由于两性霉素B的不良反应有剂量相关性,限制了临床使用剂量,一般日剂量不超过0.7～1 mg/kg[11]。药品说明书指出用药前加用苯海拉明等抗组胺药减少发热、寒战等不良反应。一项双盲安慰剂对照试验中,两性霉素B给药前30 min给予布洛芬口服,可使寒战发生率从87%下降至49%[12]。考虑患者目前食欲较差,为减少胃肠道刺激,药师建议用药前给予苯海拉明注射液20 mg肌肉注射,患者未出现寒战、高热。

图1 患者血钠变化

肾损害是两性霉素B 应用过程中最常见的并发症,约75%的患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害[13],如低血钾、低血镁、肾性尿崩症,也可出现肾小管酸性中毒等。具体机制为两性霉素B 通过对宿主细胞膜上类固醇发挥作用并导致细胞膜穿孔进而增加其通透性,导致肾小管上皮细胞凋亡;可能与肾小管上皮细胞损伤、球管失衡及血栓素A2的释放有关;炎症细胞因子的释放可导致肾实质炎症反应[14]。同时有文献指出使用两性霉素B 患者约40%～50%会出现不同程度的低血钾[15]。所以,药师建议加用枸橼酸钾颗粒1.46 g(3次/d)口服预防低血钾,并注意监测肾功能及电解质等;嘱护士该药需避光输注且滴注时间不少于6 h。1月17日、1月19日痰培养再次提示烟曲霉菌。但根据图2可见,1月17日开始患者血钾有持续降低趋势,患者入院后病情持续好转,肾功能正常,药师建议加用氯化钾缓释片1 g(2次/d)口服补钾,鼓励患者进食,多食香蕉、橘子等含钾水果。1月25日9∶16接报危急值:血钾2.7 mmol/L,不除外两性霉素B所致,鉴于患者病情好转,药师建议停用两性霉素B观察,并给予15%氯化钾注射液10 ml+KCl缓释片1 g(3次/d)口服。1月26日10∶23接报危急值:血钾2.3 mmol/L,加予15%氯化钾注射液10 ml+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注。经继续静脉补钾治疗2 d+口服补钾5 d,血钾逐渐升至正常。纵观所有合并用药,除糖皮质激素类药物甲泼尼龙、泼尼松片等致低血钾外,未发现其他药品可致类似不良反应;但自1月18日由甲泼尼龙改为泼尼松片口服后剂量未调整,且停用两性霉素B 并积极补钾后,血钾恢复正常,停止静脉补钾后未出现反复,考虑低血钾为两性霉素B所致。

根据指南[16]及患者病情,结合患者经济条件,药师建议改用伊曲康唑胶囊200 mg(2次/d)抗曲霉菌治疗,餐后立即口服,服药3个月后呼吸科门诊复查,根据检查结果及临床症状决定后续治疗。Van Peer等[17]研究发现伊曲康唑胶囊餐后立即服用能明显提高生物利用度。由于伊曲康唑为CYP3A4酶强抑制剂及P糖蛋白底物,影响氨氯地平、糖皮质激素等多种药物代谢,药师建议用药期间注意监测血压,并减少泼尼松用量。有研究显示大剂量使用伊曲康唑可导致高血压、低血钾和周围性水肿[18],同时伊曲康唑常见不良反应有肝损害,建议开始用药1周检测肝肾功能及电解质,如无异常,以后每月监测1次,临床采纳建议。

2.4 糖皮质激素用法用量调整 患者长期服用糖皮质激素,由于吞噬细胞功能抑制,使感染风险尤其是细菌、真菌等感染风险增加,出现肺部曲霉菌感染。Fauci等[19]研究证实糖皮质激素隔日给药能明显降低严重感染发生风险。药师建议患者病情平稳后,改用泼尼松片45 mg(隔日1次)隔日给药,3个月内逐渐减量至10 mg(隔日1次)维持治疗。有研究显示霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗可改善慢性过敏性肺炎患者的DLCO 并减少泼尼松用量[20],药师建议可加用硫唑嘌呤片50 mg(2次/d)或霉酚酸酯胶囊0.5 g(2次/d)口服,临床采纳出院后强的松片45 mg(隔日1次)给药方案,3个月复查胸部高分辨率CT、肺功能等,决定下一步治疗。

2.5 出院教育 入院第23 天,患者病情平稳,准备出院。药师做如下工作:(1)根据患者出院带药,制定详细患者教育清单亲自交予患者,并就特殊用药注意事项等再次口头交代,并告知遵医嘱用药的重要性。(2)健康教育。提醒患者注意防寒保暖,避免感冒、诱发过敏性肺炎;尽量避免生冷、刺激食物,以免加重胃肠道刺激;保持愉悦心情,避免过度劳累。

3 讨论

过敏性肺炎相对少见,咯血在过敏性肺炎中更不常见,但也有报道称部分过敏性肺炎患者可有痰中带血或咯血[21]。糖皮质激素是治疗过敏性肺炎的有效药物,通常用泼尼松口服,慢性患者治疗时间长,需根据临床症状、肺功能及影像表现等决定停药时间[1]。本例患者为老年女性,服用泼尼松3年,逐渐减量但未停药。根据相关指南,药师分析存在骨质疏松的高危因素,入院即进行药物重整,补充钙剂及骨化三醇。

图2 患者血钾变化

垂体后叶为治疗咯血首选药物,有内科止血钳之称,但低血钠症为其常见不良反应。临床药师监护用药过程中提醒临床监测电解质,尤其注意血钠变化,根据血钠及患者症状调整垂体后叶注射液滴速;低血钠发生后更是及时给予补钠药物治疗建议,经临床药师与临床通力合作,患者止血效果理想。

长期应用糖皮质激素易并发感染。药师根据相关文献建议采用隔日疗法,减低感染发生风险,并根据相关研究建议加用免疫抑制剂减少泼尼松用量,改善患者肺功能。

两性霉素B抗菌谱广,但用法用量较复杂,不良反应较多。常见不良反应为肾损害、低血钾、发热、寒战等。临床药师发挥专业特长,首先从预防用药角度提醒临床给予抗组胺药及补钾治疗,减少部分不良反应发生;同时对用药过程中注意事项提出了合理建议;在低血钾发生后积极给出补钾用药建议,根据患者病情建议将两性霉素B改为伊曲康唑胶囊口服,同时对于伊曲康唑胶囊服药方法向患者做了详细交代,并对于潜在的药物不良反应及相互作用提醒临床注意。笔者认为这些都是药师参与临床工作很好的切入点。

综上所述,临床药师参与药物治疗全过程,入院即根据患者病情进行药物重整,降低了骨质疏松等疾病发生风险;通过对患者进行用药监护,对治疗过程中出现低血钠、低血钾等提出合理用药建议,并根据指南对抗曲霉菌药物进行调整,根据相关文献对减少糖皮质激素引发感染等不良反应提出具体解决方案,得到临床认可;进行出院患者教育,提高了患者治疗依从性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突