米卡芬净致急性溶血反应一例

茹梦 谷雷 文文 谢小云 黄爱文 宋洪涛 赖国祥

1中国人民解放军联勤保障部队第九八五医院药剂科,太原030001;2重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科400016;3中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院呼吸与危重症医学科,福州350025;4中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院临床药学科,福州350025

茹梦和谷雷对本文有同等贡献

通信作者:赖国祥,Email:laiguoxiang2007@163.com

米卡芬净是继卡泊芬净后第2个应用于临床的棘白菌素类抗真菌药物,广谱覆盖念珠菌、曲霉菌和肺孢子菌等常见致病真菌,疗效确切,被多项权威指南推荐作为侵袭性念珠菌病初始治疗和目标治疗的首选药物,并推荐用于侵袭性肺曲霉菌病的补救治疗。米卡芬净不良反应少,安全性高。本文报道1例米卡芬净引起急性溶血的不良反应,阐述该不良反应的发生机制及对症处理,加强医师、药师对米卡芬净少见不良反应的认识,进一步提高米卡芬净临床用药安全。

1 病例资料

患者男,88岁,因 “发热伴腹痛3 d”入院,既往有2型糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性心力衰竭、胆源性胰腺炎病史。入院查体:体温38.5 ℃,脉搏69次/min,呼吸频率19 次/min,血压160/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。听诊双下肺可闻及散在湿啰音,中上腹压痛。血常规:白细胞计数9.33×109/L,中性粒细胞计数7.87×109/L,中性粒细胞百分比84.4%,红细胞计数4.11×1012/L,血红蛋白129 g/L,血小板计数112×109/L。血生化示总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、尿素氮、肌酐均正常。胸部CT 示双肺炎症伴少量胸腔积液。给予替加环素100 mg (每12小时1次)抗感染治疗。入院第5天,痰涂片检出孢子及菌丝,给予米卡芬净150 mg加入5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注抗真菌治疗。输注结束后4 h患者诉腰背酸痛、畏冷、寒战,体温37.8 ℃,8 h出现酱油色尿液 (图1)。立即给予地塞米松注射液10 mg静脉推注,1 h后再次给予地塞米松注射液5 mg静脉推注,同时给予呋塞米注射液40 mg静脉泵内滴入利尿,静脉滴注碳酸氢钠注射液125 ml碱化尿液,促进血红蛋白结晶溶解,防止肾小管阻塞。静脉滴注结束后10 h尿液颜色基本恢复 (图2)。体格检查及实验室检查:米卡芬净使用前体温36.8 ℃,脉搏82 次/min,呼吸频率21 次/min,血压134/72 mm Hg;米卡芬净使用前两日尿量分别为2 000 ml、1 900 ml。血红细胞计数2.76×1012/L,血红蛋白87 g/L,间接胆红素2.1μmol/L,尿隐血阴性,尿红细胞1.9个/μl,尿胆原正常。肾功能:肌酐98.02μmol/L,尿素氮8.95 mmol/L。米卡芬净使用后体温37.8 ℃,脉搏80次/min,呼吸频率21次/min,血压131/68 mm Hg;米卡芬净使用后两日尿量分别为2 280 ml、4 475 ml。血红细胞计数2.43×1012/L,血红蛋白79 g/L,间接胆红素28.9μmol/L,尿隐血 (+++),尿红细胞35.5个/μl,间接胆红素、尿隐血、尿红细胞明显升高,尿胆原正常。肾功能:肌酐151.51μmol/L,尿素氮13.22 mmol/L。凝血四项:凝血酶原时间16.8 s,凝血酶原国际标准化比值1.49,活化部分凝血活酶时间32.7 s,凝血酶时间21.3 s,临床诊断急性溶血反应。3 d后血红细胞计数2.67×1012/L,血红蛋白84 g/L,间接胆红素9.5μmol/L,尿隐血阴性,尿红细胞5 个/μl;肾功能:肌酐222 μmol/L,尿素氮25.5 mmol/L。5 d后肾功能:肌酐176.3μmol/L,尿素氮18.9 mmol/L;凝血四项:凝血酶原时间12.0 s,凝血酶原国际标准化比值1.07,活化部分凝血活酶时间27.3 s,凝血酶时间18.5 s。12 d后尿素氮恢复正常,多次复查肌酐均高于正常值上限,波动在120～160μmol/L。因医院条件限制,未行游离血红蛋白及抗人球蛋白试验检测。

2 讨论

米卡芬净于2002 年首次在日本上市,2005 年通过美国食品药品监督管理局的审批,2006年在中国上市。注射用米卡芬净钠是由Coleophomaempetri酶解产物通过化学修饰合成的一种半合成脂肽类化合物,其环肽结构可非竞争性抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的基本成分1，3-β-D 葡聚糖的合成,破坏真菌细胞壁的完整性。米卡芬净亦可抑制真菌生物膜的活性,且停药后抑制作用持续时间≥72 h[1]。米卡芬净水溶性与稳定性良好,蛋白结合率高达99%以上,组织分布广泛,体内主要经肝脏代谢,不被细胞色素P450酶系统代谢,亦不是组织中P-糖蛋白的底物,药物相互作用较少,安全性高,主要经胆汁和粪便排泄,少量药物以原形经肾排泄[2]。

米卡芬净不良反应发生率约为28.5%,常见的不良反应有胃肠道反应、肝功能异常或黄疸、过敏样反应、静脉炎、急性肾功能衰竭等[3]。米卡芬净导致溶血反应报道较少。王志清等[4]报道了2例米卡芬净致溶血不良反应案例,1例为40岁男性,另一例为60岁女性,均为白血病患者。李艳和梁宁生[5]报道1例71岁胃次全切除术后腹腔重症感染男性患者,米卡芬净治疗后出现急性溶血反应并肾衰竭案例,该患者停药后经糖皮质激素、碱化尿液、血液透析等对症支持治疗1个月好转出院。日本学者Nanri等[6]报道2例恶性血液病患者米卡芬净致溶血性贫血并急性肾功能衰竭,不良反应程度严重。Yoshizawa等[7]报道了1 例骨髓增生综合征患者,在米卡芬净间断治疗后发生严重血管内溶血及多脏器功能衰竭,6周后患者血液中仍可检测到米卡芬净免疫复合物抗体。上述米卡芬净所致溶血不良反应共6例,其中4例患者有血液系统基础疾病,1 例为骨髓增生综合征患者,1例为胃次全切除术后腹腔重症感染患者,均有血小板减少、发生溶血的高危因素;6 例发生溶血患者中有4例导致肾功能衰竭,提示米卡芬净致溶血反应发生率虽低,一旦出现易造成不良后果,导致住院时间延长。

图1 米卡芬净150 mg输注结束后8 h出现酱油色尿液

本例患者既往无血液系统基础疾病,首次静脉滴注米卡芬净8 h后发生急性溶血反应,使用米卡芬净与急性溶血反应出现存在前后时间关系,急查凝血四项,凝血酶原时间、凝血酶原国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间进行性升高,停药后及时对症处理,10 h后症状明显减轻,实验室检查指标在5 d内逐渐恢复正常,合并用药替加环素在该不良反应发生期间持续使用,查阅说明书及相关文献替加环素未报道有溶血相关不良反应,因此排除合并用药替加环素的影响。注射用米卡芬净钠其制剂辅料有乳糖、无水枸橼酸、氢氧化钠,是冻干粉剂中常用的调节p H 值和溶解性的辅料,未见有辅料相关溶血报道,暂不考虑制剂辅料对该不良反应的影响。本例患者在胆源性胰腺炎抗感染治疗好转后,红细胞计数、血红蛋白、血小板计数略低于正常值,在原治疗方案不变的情况下,停用米卡芬净按药物过敏反应治疗后恢复,可认为是米卡芬净致急性溶血反应。该例不良反应严重程度一般,对原患疾病影响不明显,可排除疾病进展、药物辅料、合并用药或其他治疗等因素引起。查阅说明书及相关文献,米卡芬净致急性溶血反应为已知不良反应,临床少见,因此不良反应关联性评价为很可能。

图2 静脉滴注结束后10 h尿液颜色基本恢复正常

棘白菌素类抗真菌药物有卡泊芬净和米卡芬净,检索Pub Med、CNKI、中国医院知识总库和万方医学数据库截止到2019年9月收录的文献,未见卡泊芬净引起溶血的报道。卡泊芬净与米卡芬净的药物分子侧链结构不同,是药物溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇,卡泊芬净的二甲基肉豆蔻酰侧链能够降低红细胞溶血反应的发生率[8]。关于米卡芬净引起溶血的机制,有研究[5-6]发现米卡芬净出现溶血患者抗人球蛋白试验结果为阳性,与免疫复合物介导的溶血作用相一致,米卡芬净首次用药时,药物作为半抗原与血清结合形成完全抗原,刺激机体产生抗体;再次用药时,此抗原-抗体复合物吸附于红细胞上并激活补体,导致溶血发生。此研究显示发生溶血患者的药物依赖抗体与卡泊芬净之间没有交叉反应,说明存在针对米卡芬净特异性结构的抗体,而非棘白菌素类常见结构的抗体。此类免疫复合物型溶血常见于血管内溶血,易发生急性肾功能衰竭,不良反应程度严重,且患者血浆中的抗米卡芬净抗体可持续存在6周[7]。此类反应起病急,药物剂量很小即可引起溶血,但通常存在既往用药史。本患者初次用药引起急性溶血反应,因此暂排除该机制诱发可能。不同药物引起溶血性贫血机制不同,同一药物亦可通过不同机制引发溶血性贫血。Salama[9]报道药源性溶血性贫血机制一为药物或其代谢物引起补体介导的血管内溶血,依据免疫原理,可分为半抗原型、免疫复合物型、自身抗体型;机制二为非免疫蛋白吸附于药物处理的红细胞,不激活补体,可导致巨噬细胞上Fc和补体C3受体介导的血管外红细胞破坏溶血,属于IgG 类,不良反应程度轻度或中度,发生非免疫性蛋白吸附型血管外溶血的代表药物有β-内酰胺类抗菌药物等。

本例患者首次使用米卡芬净后发生急性溶血反应,肌酐升高,尚未引起急性肾功能不全,不良反应严重程度一般。结合临床表现和其他实验室检查结果推断,其溶血反应机制可能是非免疫蛋白吸附于米卡芬净处理的红细胞而导致的血管外溶血。血管外溶血不良反应程度一般较轻,及时给予糖皮质激素等对症处理,数小时至数天可恢复正常。该患者给予地塞米松注射液等对症治疗后5 d基本恢复正常,本例为老年患者,使用米卡芬净时需考虑随着年龄增长器官对药物代谢的影响。

药源性溶血性贫血多发生于用药后5 min至3.5个月,首次用药出现溶血反应考虑药物不良反应所致 (如本例患者),对于多次用药或患者院外使用药物,由于溶血反应与药物暴露的时间关系较为隐匿,症状和实验室检查无特异性,且部分患者可用原发疾病 (如肾结石基础病等)或疾病进展 (如泌尿系统出血等)解释,诸多因素影响临床医师对药源性溶血性贫血的诊断及病因探寻[10-11]。研究统计,能够引起药源性溶血反应的药物广泛 (约130余种),其中排名前三位的是抗菌药物、非甾体药物及抗肿瘤药物[12-15]。常见的抗菌药物有头孢菌素类、青霉素类、磺胺类及抗结核药物 (利福平、利福喷丁)等,能够引起溶血的非甾体药物有尼美舒利、吲哚美辛等,抗肿瘤药物主要见于吉西他滨、卡铂、苯达莫司汀,其他类药物主要有苯妥英钠、干扰素等生物制品。药源性溶血性贫血唯一有效的治疗措施是及时停药,由于该不良反应罕见且凶险,因此预防和降低药源性溶血性贫血病死率的关键因素是提高认识和时刻保持警惕性。对于继发于感染后的溶血性贫血,有症状的患者可给予抗感染治疗、保暖及输血等处理;若溶血性贫血症状持续或严重,可考虑糖皮质激素或免疫球蛋白治疗[16]。对于接受糖皮质激素治疗的患者应进行风险评估,以预防糖皮质激素引起的骨质疏松症和胃肠道出血。另外,溶血是静脉血栓形成的危险因素,患者应进行血栓预防的风险评估。

在米卡芬净治疗过程中,提醒临床医师对于特殊人群如重症感染、血液系统疾病、老年患者或合并多种并发症的患者,特别是首次检测血红蛋白降低的患者,须谨慎评估其溶血风险,警惕其潜在及少见的不良反应,密切观察患者症状 (有无头痛、呕吐、高热、腰背四肢酸痛、腹痛、酱油色小便、黄疸、少尿等),监测血常规、肝功能、肾功能、凝血四项等指标,以确保患者用药安全。

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