一例贲门癌患者服用阿帕替尼发生缺血性脑卒中的病例分析

2020-12-28乔涌起范琳琳袁振南戴媛媛

实用药物与临床 2020年2期

贾贝，乔涌起，范琳琳，王浩，袁振南，戴媛媛*

0 引言

阿帕替尼是新一代口服小分子血管内皮生长因子受体2 (Vascular endothelial growth factor-2，VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，主要通过高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子(VEGFR)与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用[1]。相关指南指出，多项临床研究表明，采用阿帕替尼治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌疗效确切，具有一定的客观疗效和明显的生存获益[2]。阿帕替尼于2014年批准上市，用于晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌的治疗。其常见不良反应包括高血压、手足综合征、蛋白尿、出血等，由于上市时间短，药物的不良反应及相应的防治措施在逐步的观察和积累中。

本文报道了1例口服阿帕替尼治疗贲门癌的患者，在服药51 d后发生了缺血性脑卒中，经过分析，考虑缺血性脑卒中这一临床事件的发生是由于阿帕替尼的药物不良反应所致。患者服用阿帕替尼后出现高血压且未得到良好控制可能是发生缺血性脑卒中的原因之一。同时，虽然尚未见到阿帕替尼导致血栓形成的文献报道，但作为新型抗血管生成药物，此病例中患者发生缺血性脑卒中无法排除阿帕替尼导致血栓形成的可能性。

1 病例资料

现病史：患者，女，48岁，身高168 cm，体重44 kg，体表面积1.47 m2，主因贲门癌术后放疗、化疗后复发，于2018年8月25日入我院内科行化疗。

既往史：患者于2017年11月确诊贲门癌，无法直接手术治疗，在我院先行4周期新辅助化疗，化疗方案为奥沙利铂130 mg (1次，d1)+替吉奥60 mg (2次/d，d1～d10)，每2周为1个周期，疗效评价PR。2018年3月1日在我院胸外科行左开胸贲门癌根治术，术后行放疗25次。之后患者于2018年7月5日开始行替吉奥联合阿帕替尼的口服靶向维持治疗，替吉奥用法为40 mg (2次/d，d1～d10)，每2周为1个周期，阿帕替尼用法为0.125 g,1次/d。2018年8月21日复查CT，考虑贲门癌术后复发。否认糖尿病、冠心病等慢性疾病，服用阿帕替尼前无高血压病史，血压维持在100/70 mmHg左右。否认其他用药史，否认药物食物过敏史，否认烟酒史，月经、婚育史无特殊，父亲有胃癌病史，否认其他遗传病史。

药物不良反应史：患者在服用阿帕替尼第2日即出现头晕、乏力等症状，测量血压，收缩压达150 mmHg，考虑为阿帕替尼导致的不良反应，于是降低阿帕替尼服用剂量为0.062 5 g，1次/d，并服用缬沙坦80 mg，1次/d控制血压。

入院查体：神志清楚，精神尚可，饮食较差，查体无异常，生命体征稳定。体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg。实验室检查：白细胞4.18×109/L，中性粒细胞百分比71.3%，血红蛋白116 g/L，血小板151×109/L，钾离子3.53 mmol/L，钙离子2.38 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶11 U/L，天冬氨酸氨基转移酶32 U/L，血糖5.97 mmol/L，肌酐54 μmol/L，糖类抗原19-9：28.72 U/ml，糖类抗原72-4：148.90 U/ml，癌胚抗原65.30 U/ml。

入院诊断：贲门癌(ypT4aN3a→pT4aN3aM1)，胃左区、腹膜后多发淋巴结转移，左侧锁骨上淋巴结、腹膜后淋巴结、大网膜转移，4周期新辅助化疗后术后复发，双侧附件区结节，右肺结节，腹腔积液，盆腔积液。

治疗经过：考虑既往治疗有效，本次入院继续采用奥沙利铂联合替吉奥的化疗方案，并停用阿帕替尼。8月25日给予患者奥沙利铂130 mg静脉滴注，替吉奥40 mg，2次/d口服，当晚患者出现头痛，性质难以描述，难以入睡。查体无异常，给予口服盐酸曲马多缓释片50 mg，q12h、艾司唑仑2 mg，1次对症治疗，至26日凌晨有所缓解。后准予出院继续完成其余化疗方案。26日下午，患者在家中逐渐出现四肢乏力、行走缓慢、不能言语等症状，可点头答应，无大小便失禁及口角歪斜，无恶心呕吐，患者未予治疗。27日凌晨症状加重，不能行走，伴小便失禁，急诊头颅增强CT提示大脑左侧基底节区梗死。转入ICU治疗。入ICU查体：体温36 ℃，心率55次/min，血压144/91 mmHg，呼吸21次/min，外周血氧饱和度100%，神志清楚，自主睁眼，言语障碍，可简单遵嘱活动，格拉斯哥评分E4V1M6，双瞳等大，对光反射存在，口角无偏斜，伸舌不能配合，四肢肌张力正常，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力0～1级，右侧巴氏征阳性。凝血功能检查提示：纤维蛋白原0.96 g/L，D-dimer 7.69 mg/L，纤维蛋白原降解产物66.35 μg/ml。给予患者心电监护，20%甘露醇静滴脱水，阿司匹林100 mg、阿托伐他汀20 mg胃管入，启动缺血性脑卒中二级预防，人纤维蛋白原1 g静脉滴注等其他对症治疗。28日入室后2 d，患者生命体征平稳，查体同前。凝血功能检查提示，纤维蛋白原1.30 g/L，D-dimer 20.00 mg/L，纤维蛋白原降解产物86.05 μg/ml。继续给予缺血性脑卒中二级预防，并补充纤维蛋白原，加用低分子肝素4 100 IU，1次/d抗凝治疗，其余治疗同前。31日入室第5天，患者查体同前，行头颅CT检查，提示无明显变化。凝血方面，纤维蛋白原1.56 g/L，D-dimer 7.95 mg/L，纤维蛋白原降解产物40.06 μg/ml，治疗同前。9月3日，患者病情稳定，未诉特殊不适，神经科查体同前，家属要求出院转回当地医院继续康复治疗，办理出院。

随访：患者于9月30日于当地医院因多器官功能衰竭死亡。

2 讨论

关于患者发生缺血性脑卒中的原因，首先考虑既往病史，通过问诊及查阅相关病历记录后发现，患者在入院时及发病后除血中同型半胱氨酸升高外，并无其他与卒中发生相关的检验指标的异常，且患者既往无高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、心脏疾病等脑血管病高危因素。因此，排除患者基础疾病导致脑卒中的可能。

其次，考虑患者脑卒中的发生是否与所患肿瘤疾病有关。通过查阅既往检查结果发现，没有影像学证据支持患者之前存在肿瘤脑转移的情况，8月27日当天的脑部增强CT显示，除梗死部位的低密度影外，无其他肿瘤转移导致的占位效应等异常影像。7月11日术后放疗后复查的颈部CT显示，患者左颈内静脉至左头臂静脉内新发长条状充盈缺损，医生考虑瘤栓可能。恶性肿瘤患者，尤其是晚期患者，由于肿瘤细胞释放的某些物质会导致患者处于高凝状态[3]，易发生血栓，使得恶性肿瘤患者发生VTE的风险比非肿瘤患者至少增加4～6倍[4]。另外，肿瘤细胞在循环系统的迁移也可能导致癌栓或瘤栓的形成，其中报道较多的有肝细胞癌导致门静脉癌栓的形成[5]以及甲状腺恶性肿瘤导致颈内静脉瘤栓的形成[6]等。肿瘤导致血栓形成一般在静脉系统，由于动脉系统的血流较快，加之动静脉血栓形成机制不同，使得肿瘤相关血栓的形成较少在动脉系统发现，因此，不考虑患者的脑卒中是由于肿瘤疾病进展所导致。

在排除患者个人史及疾病的原因后，考虑不良事件的发生可能与相关药物的不良反应更为相关。患者从7月5日开始口服阿帕替尼进行贲门癌的辅助化疗。阿帕替尼作为新一代口服VEGFR-TKI药物，上市时间较短，目前还没有发现关于阿帕替尼导致血栓的相关报道。但与阿帕替尼作用机制相同的药物Ramucirumab，已有导致缺血性脑卒中发生的病例报告[7]。Ramucirumab是一种重组单克隆抗体，可与VEGFR-2结合抑制血管生成，被FDA批准用于治疗晚期胃癌和结肠癌，目前还没有在我国上市。在REGARD试验中发现[8]，ramucirumab单药治疗组发生包括缺血性脑卒中在内的动脉血栓栓塞事件(4/238)多于安慰剂组(0/117)(P=0.55)。一项纳入11项临床试验的关于ramucirumab相关的心血管不良事件风险的系统评价和荟萃分析显示[9]，ramucirumab治疗患者中，所有动脉血栓事件的发生率为1.1%～11%，但相对发生风险(RR)为0.97(95%CI：0.62～1.52，P=0.91)，相比对照组没有显著增加，这可能与不同临床研究中患者相关危险因素(如动脉粥样硬化)存在差异有关。

另外，与阿帕替尼作用机制类似的贝伐珠单抗，其所报道的不良反应中可见到患者血栓形成风险增加。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性，从而减少肿瘤的血管形成[10-13]。1项包括22项RCT，共13 185例患者的Meta分析显示，联合贝伐珠单抗组较对照组，直肠癌患者的动静脉血栓风险均明显增加(RR=1.334，95%CI：1.191～1.494，P<0.001)，其中，包括脑卒中在内的动脉血栓风险增加更为显著(RR=1.627，95%CI：1.162～2.279，P=0.005)[14]。另有研究显示，贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，动脉血栓栓塞事件总发生率分别为3.84%和1.66%，风险增加[15]。

此外，一项纳入18项研究的针对抗血管生成药物联合化疗对比单纯化疗治疗晚期结直肠癌的Meta分析显示，抗血管生成药物联合化疗组的动静脉血栓发生率显著增加(OR=1.57，95%CI：1.28～1.92，P<0.000 1)[16]。此类药物导致血栓形成的机制可能与抗血管生成对血管内皮的破坏与损伤有关，抗血管生成药物抑制VEGFR受体可使内皮下胶原暴露[17]，激活凝血系统，从而血栓发生率明显增加。因此，不排除患者长时间服用阿帕替尼导致动脉血栓形成进而引发脑卒中的不良事件。

患者在口服阿帕替尼后出现血压升高的不良反应同样值得关注。高血压是阿帕替尼等大多数抗血管生成药物最常见的不良反应[18-19]。Meta分析显示，NSCLC患者应用VEGFR-TKI可增加发生高血压和严重高血压的风险[20]。不同抗血管生成药物的高血压发生率也不同[21]。阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示，高血压发生率为36.32%，其中3级高血压发生率为5.38%，未见4级血压升高[2]。VEGFR-TKI导致高血压的机制尚不明确，可能与血管内皮细胞NO利用下降有关[22]，此外，还有组织损伤学说、信号通路学说等[21]。根据美国国立卫生研究院(NIH)发布的通用不良事件术语标准4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)，本例患者既往血压正常，服用阿帕替尼后收缩压升高至150 mmHg，且有头晕症状，属于2级不良反应，建议对该不良反应进行医疗干预。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)心血管毒性小组对进行VEGF抑制剂治疗的患者的血压管理中，也建议应积极管理升高的血压，以避免与其相关的并发症的发生[23]。说明书及其他相关指南建议，2级高血压不良反应可不必调整药物剂量或在医生建议下调整剂量，但应采取降压治疗[2]。

本例患者在服用阿帕替尼第2天即出现头痛头晕、乏力等症状，收缩压达150 mmHg，表现出了强烈的不适。患者在发生血压升高后，及时就医并按照医嘱降低了阿帕替尼服药剂量，同时，服用降压药物缬沙坦80 mg/d进行降压治疗。患者此后并未对血压进行常规监测，因此血压的控制具体情况不得而知。药师继续问诊发现，即使后来阿帕替尼的服药剂量下调，患者仍时常出现头晕等症状，推断患者血压升高的情况并未充分缓解，血压控制并不理想。追究原因发现，患者既往没有高血压等慢性疾病，对高血压的危害认识不够，患者仅在有症状时才进行血压测量并服药控制。药师认为，服用降压药物的依从性差，是造成患者在不良反应发生期间血压控制差的原因。

相关指南指出，高血压是脑卒中的主要危险因素，建议高血压患者严格监测血压，规律药物控制治疗[24]。因此，考虑本例患者缺血性脑卒中的发生可能与服用阿帕替尼后出现的血压升高以及血压没有得到良好控制有关。

有研究者对抗血管生成药物所致血栓不良反应进行综述，发现患者动脉血栓事件的发生与抗血管生成药物的种类、肿瘤类型、患者基线特征以及所联合的化疗药物有关，显著增加动脉血栓风险的因素包括结肠癌[25]、单用抗血管药物给药方案、药物索拉非尼或培唑帕尼的使用等[26]，而联合吉西他滨的治疗方案风险较低。患者血栓风险的增加可能还与肿瘤转移、高龄、高血压、高凝状态等相关，因此，定期监测相关临床体征及检验结果同样重要，特别是在患有动脉血栓事件其他危险因素的患者群体中。这些经验可用于识别服用阿帕替尼容易发生血栓不良反应的患者。

患者服用阿帕替尼治疗期间，药师应重视对患者进行药物不良反应相关知识的教育，告知常见不良反应，在出现新发症状时及时咨询或就诊并积极处理相关不良反应。以本文患者为例，在出现言语肢体障碍时，应及时就诊排除心脑血管意外，而不是待病情加重后再去就诊，错过最佳救治时机；出现血压升高时，及时就诊评估，根据病情调整用药剂量或停药，并进行正规的降压治疗，按时服用药物，常规监测血压。

随着越来越多的口服靶向抗肿瘤药物的问世，促进其合理使用也已成为目前肿瘤临床药师工作的重要内容[27]，该类药物在表现出优异的抗肿瘤疗效的同时，也深刻地改变了肿瘤内科治疗的方式。与化疗比较，口服靶向抗肿瘤药物不良反应轻微，患者服用方便，许多治疗方案可以在家完成，这也将更多的肿瘤患者由住院患者变成了门诊患者。正因为如此，口服靶向抗肿瘤药物的不良反应更容易被忽视，如何更好地针对此类人群开展临床药学服务，是肿瘤专科临床药师面临的重要任务。

首先，应加强对患者合理用药的宣教，提高患者识别药物不良反应的能力。相关综述结果表明，对于抗血管生成药物导致的高血压的诊断和治疗，越来越多的证据支持患者在家中进行，这样可以更早地发现血压异常升高[28]。我院目前也正在探索通过门诊药物咨询，重点进行口服靶向抗肿瘤药物合理使用的宣教。通过发放小卡片等形式告知患者用药注意事项，收集患者药物不良反应信息并进行用药教育，使患者了解药物相关知识，提高患者识别严重不良反应的能力。

其次，对于发生的药物不良反应，作为临床药师，要积极参与到患者的治疗中，帮助其进行正确合理的用药监护。有医院通过构建不良反应管理团队，建立药师定期随访制度，来加强长期口服靶向抗肿瘤药物患者的用药教育及相关不良反应的管理，提高了患者的用药依从性和生活质量[29]。开展药学门诊也可以帮助患者正确应对药物不良反应。有研究表明，临床药师在用药门诊参与高血压患者的用药管理，为患者制订个体化药学服务，保证了患者用药安全和有效[30]。

目前，随着医改的深入，临床药学的发展取得了长足的进步，越来越多的临床药师，包括肿瘤临床药师，通过对患者进行药学问诊、药物重整、医嘱审核等工作来参与到临床工作实践中去，在识别患者药物相关不良反应、保证患者用药安全方面起到了重要作用。然而，目前临床药师数量的不足以及对患者的药学服务无法做到全覆盖，为避免患者承受治疗药物所带来的“伤害”，还需要全体药师的共同努力。