原发性免疫性血小板减少症的发病机制及治疗进展

潘旭旭，孙若文，王 弘

0 引言

免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia,ITP)是一种自身免疫性疾病，其特征是自身免疫介导的血小板破坏和血小板生成受损。因其异质性涉及不同的发病机制，不同疗法对患者效果有差异，所以ITP的临床管理仍然是血液科医生面临的挑战。本文对ITP的发病机制及新药研发进展进行综述，以期提高临床ITP的诊断和治疗水平。

1 ITP发病机制

1.1 抗体生成 60%～70%的ITP患者具有血小板特异性免疫球蛋白G抗体[1]。这些自身抗体通常针对血小板表面糖蛋白(GP):GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ[2]，由于自身抗体不同，导致介导的ITP在清除血小板的途径上也有所不同，即血小板清除途径的差异取决于自身抗体靶点。

1.1.1 由抗GPⅡb/Ⅲa抗体依赖 FcγR介导的血小板清除 抗GPⅡb/Ⅲa抗体通过其Fab段结合于血小板，通过其Fc段结合于脾脏巨噬细胞表面的FcγR，最终引起血小板被巨噬细胞吞噬和清除，这一过程由脾酪氨酸激酶(Syk)控制。此外,巨核细胞表达和血小板相同的抗原，所以自身抗体可攻击巨核细胞，抑制血小板产生。同时，被吞噬的血小板抗原由主要组织相容性复合体Ⅱ类(MHCⅡ)向T细胞受体(TCRs)呈递，刺激自身反应的T细胞，导致自身免疫反应的扩大和血小板的加速破坏。

1.1.2 由抗GPⅠb抗体不依赖FcγR介导的血小板清除 由抗GPⅠb 抗体诱导的血小板脱唾液酸化，通过肝细胞AshwellMorell 受体(AMR)在肝脏对血小板进行清除,此外,其还可以引起骨髓巨核细胞的去唾液酸化，从而向血管龛迁移和黏附异常,影响血小板生成。正常生理情况下，衰老血小板失去唾液酸，随后被AMR识别并从循环中清除。AMR的这种清除作用驱动了血小板生成素(TPO)信使RNA的表达[3]，促进 TPO的产生。TPO作为一种由肝脏产生的调节性内分泌因子，其水平不仅取决于血小板的消耗程度，同时也受肝脏合成功能影响。

在ITP发生和发展的过程中，去唾液酸化是如何从整体上影响血小板的生发功能尚不明确，需进一步研究证实。

ITP的一线治疗药物肾上腺皮质激素及丙种球蛋白通过抑制自身抗体产生、封闭网状内皮系统FcγR达到治疗目的。大量研究表明,GPⅠb/Ⅸ抗体与重度血小板减少以及静注人免疫球蛋白(IVIG)/肾上腺糖皮质激素无效相关。一项小型研究和2例报告将磷酸奥司他韦(一种用于治疗流感的唾液酸酶抑制剂)作为ITP的潜在治疗选择，患者获得了血小板的持续反应[4-6]。

1.2 T细胞免疫功能异常 部分ITP患者无血小板抗体存在，但可检测到异常的细胞毒性CD8+T细胞[7-8]，聚集在骨髓中作用于巨核细胞，影响血小板的产生或者在外周血中直接攻击破坏血小板[9]。此外，有数据显示，ITP患者调节性T细胞数量减少(可能与耐受丧失有关)、细胞因子分布异常和Th1/Th2平衡改变都提示潜在的免疫失调，并为新疗法提供可能的靶点。

2 治疗方案

虽然只有5%的ITP患者出现严重出血，但在诊断后5年内因出血而导致入院者约占15%。不管是否有出血问题，ITP患者生活质量均下降。目前的治疗目标是积极止血并减少将来出血的风险。如果患者有活动性严重出血，首先需要撤回抗凝剂和抗血小板药,输注血小板控制出血，但仅具有短暂作用(数小时)[10]，因此患者可能需要反复输血，并与IVIG及糖皮质激素联用，以获得更持久的反应。在威胁生命的情况下，纤溶抑制剂 (如止血环酸、6-氨基已酸)等可用于止血；如上述治疗仍不能控制严重出血，可以考虑使用重组人活化因子 VⅡ(rhFVⅡa)。

2.1 糖皮质激素 在确诊ITP之后，一线治疗糖皮质激素可停止血小板的破坏，还可直接作用于血管壁减少出血，而与血小板水平的升高无关[11]。有报道，大约70%的患者在1～2周内恢复良好[12]。实用指南推荐的标准治疗方法如下:①泼尼松每日1.5～2 mg/(kg·d)，最大剂量不超过60 mg/d,晨起顿服，血小板数目≥100×109/L 后稳定1～2周,逐渐减量至停药,一般疗程4～6周。若糖皮质激素治疗4周仍无反应，说明治疗无效，应该迅速减量至停用。②大剂量地塞米松(HD-DXM)冲击治疗，0.6 mg/(kg·d)，最大剂量为40 mg/(kg·d)×4 d，静脉或口服用药，效果不满意时可在上次应用后24 d(28 d为1个疗程)再次应用，反复2～5次，血小板数目稳定后即可停用。有研究表明，在50%的新诊断的ITP患者中，这种治疗产生了持续的反应[13]。

Mithoowani等[14]研究发现，对于先前未经治疗的原发性ITP，大剂量地塞米松不能提供比泼尼松更持久的血小板计数反应。然而，对于需要快速增加血小板计数的严重ITP患者，地塞米松可能优于泼尼松。就长期结果而言，没有研究得出一种方法优于另一种方法的结论。因此，医生应根据患者的个人特点做出最终决定，包括可能的不良事件(AE)，坚持较长疗程的能力，以及可能需要更快速的反应，如地塞米松。

然而，大多数接受糖皮质激素治疗的患者都有一些不良反应，例如：情绪波动、睡眠困难、体重增加、高血压、糖尿病、胃刺激、皮肤变薄和骨质疏松。此外，约20%的患者对糖皮质激素无反应，当减量或停止使用时再次复发[15]。

2.2 丙种球蛋白 1981年的一项研究首次报道了大剂量IVIG可使ITP患者的血小板水平增加。目前指南推荐的标准治疗方法：常规剂量400 mg/(kg·d)×(3～5 d)或者0.8～1.0 g/(kg·d)用1 d或是连用2 d,必要时可重复。

IVIG的确切作用机制仍不明确[16]。IVIG通过竞争和阻断T细胞与抗原呈递细胞的相互作用来灭活自身反应性T细胞，还可以阻断激活的Fcγ受体(FcγRs)、饱和新生Fc受体(FcRn)、抑制补体沉积、加强调节性T细胞功能、抑制或中和细胞因子和生长因子、加速清除自身抗体及调控黏附分子等不同的途径来调节免疫和炎症反应。

Hong等[17]随机选取81例ITP患者进行连续2 d的10%IVIG-SN(韩国Green Cross Pharma)治疗，包括31例新诊断的ITP，7例持续性ITP和43例慢性ITP。疗效判断标准：第8天血小板计数增加≥50×109/L。研究结果表明，有76%的病例对治疗有反应，并且安全性良好。中位反应时间为2 d，平均反应时间为9.1～8.4 d，且治疗反应不受ITP的病程及之前治疗的影响。10%的IVIG制剂比5%的起效更快，减少了住院时间。

2.3 脾切除术 在ITP患者的二线治疗中，在过去几十年中脾切除术一直是首选的治疗方法。然而，近年来利妥昔单抗和促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)的引入，使得脾切除手术越来越少。尽管如此，仍有相当数量的患者对一线治疗没有反应，且在治疗1个月后出现活动性出血，或在糖皮质激素治疗后出现危险的不良反应，需要接受脾切除术进一步治疗。

脾脏不仅是血小板破坏的主要部位，而且在很大程度上控制了血小板抗体的产生和淋巴细胞亚群倾斜模式，这一点已被证实[18]。脾切除术可使大约60%的患者在5～10年内达到完全缓解(CR)。

然而，该手术增加了动脉和静脉血栓形成和细菌感染的风险。与脾脏功能正常的患者相比，没有脾脏的患者因败血症死亡的风险高200倍，主要致病菌为肺炎链球菌、脑膜结核杆菌和流感嗜血杆菌。建议在脾切除前和手术切除后接种疫苗。术前建议患者提前8周接种肺炎球菌结合疫苗(PCV-13)，术前14 d接种肺炎球菌多糖疫苗(PPSV-23)、H.流感B型疫苗(Hib)和四价脑膜炎球菌结合疫苗[19]。

此外，由于脾切除术的不可逆性，国际指南建议在诊断后12个月内推迟手术，因为有自发性缓解的机会。

3 新药的应用

多数ITP患者中的二线治疗是应用免疫调节药物，有一定的危险性。目前一些新药在大量ITP患者中完成了随机对照试验，有望成为新的治疗方案。

3.1 TPO受体激动剂(TPO-RA) TPO-RA是ITP治疗中的一种新的有前景的药物。体外研究和临床试验证实，TPO是血小板生成的主要因素，TPO-RA不仅能够促进现有巨核细胞生成血小板，也能促进骨髓巨核细胞的增殖[20]。此外，有研究指出，用TPO-RA治疗的小鼠，可使血小板计数增加，其IgG抗血小板抗体显著降低，表明TPO-RA可以减少ITP患者抗血小板抗体体液免疫反应[21]。Ghadaki等[22]认为，TPO-RA提高血小板抗原暴露，重建机体对血小板的免疫耐受能力，这与血友病患者免疫耐受诱导类似，他们重复暴露于Ⅷ因子，并经常和其他免疫抑制剂联合治疗，使70%的患者抗体消失。

总而言之，TPO-RA的持续治疗能刺激调节B淋巴细胞和T淋巴细胞，重建免疫耐受和降低机体炎症反应。

2008年，罗米司亭(Romiprostin)和艾曲波帕(Eltrombopag)经美国FDA批准上市。多项临床试验反应率能达80%左右，且无明显不良反应，适宜长期应用。关于何时停药，英国ITP专家达成了一项关于TPO-RA减量及停药的共识：血小板水平稳定在> 50×109/L，在过去6个月无出血事件的患者可以逐渐停药，如果治疗12个月以上反应不明确，则需要更久的时间并持续监测；如果血小板计数<30×109/L或患者的生活质量持续降低，适当减量及停药[23]。

Avatrombopag (Doptelet,AkaRx Inc)是最新的口服TPO-RA，ITP患者的一种新选择。2019年被FDA批准用于成人慢性ITP的治疗。关于其治疗慢性ITP患者的疗效和安全性，Ⅲ期临床试验(NCT01438840)正在进行中。

就目前应用前景，TPO-RA似乎是一种有效且耐受性良好的药物，即使在难治和预处理患者中，它们也能够增加和维持血小板水平。许多患者在使用Eltrombopag或Romiprostin时，可以减少或停用其他ITP药物。TPORA为ITP患者提供了新的治疗选择。

3.2 Rozanoliximumab 研究发现，高水平的致病IgG自身抗体是导致包括ITP在内的一些自身免疫性疾病的原因，将其归因于新生Fc受体(FcRn)的再循环缺陷所致。因此，提出抑制FcRn作为在IgG介导的疾病治疗中的新思路。

Rozanolixizumab(UCB 7665)是一种人源化、高亲和力抗人新生FcRn单克隆抗。它通过降低ITP患者血浆IgG水平，促进内源性IgG分解代谢而发挥作用[24]，有望成为治疗ITP等自身免疫性疾病的有效药物。Kiessling等[24]的临床研究发现，患者耐受性良好,在ITP患者中观察到IgG水平的下降及血小板计数上升。试验报告的Rozanolixizumab的安全性与FIH试验中报告的健康受试者的安全性结果一致。

3.3 Fostamatinib (Tavalisse,Rigel Pharmaceuticals) 2018年4月美国FDA批准fostamatinib 上市,目前尚未引入国内。fostamatinib 是一种口服生物小分子脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂，用于治疗耐药的成人慢性ITP。它具有独特的作用机制，其活性代谢物能有效地阻滞活化的FC受体和B细胞受体(Bcr)信号转导，从而抑制抗体介导的血小板破坏[25]。

在两项相同的3期研究中[FIT1(NCT02076399)和FIT2(NCT0207641)]将难治性ITP患者随机分为fostamatinib组(101例)或安慰剂组(49例)[26]。在fostamatinib组中有18%的患者观察到稳定的反应，而在安慰剂组中为2%(P=0.000 3)。总体回应分别为43%和14%(P=0.000 6)。其最常见的不良反应为腹泻、高血压、恶心和转氨酶升高，这些症状轻微或易于控制。在脾切除术、TPO-RA和利妥昔单抗治疗失败的ITP患者中，fostamatinib治疗也显示出反应。

Bussel等[27]评估了fostamatinib的长期安全性和疗效：27例患者(18%)表现出稳定反应，中位持续时间>2年，中位血小板水平为89×109/L。64例(44%)患者达到了维持反应，血小板中位数为63×109/L，中位反应持续时间超过2年。在TPO-RA失败的71例患者中(34%)，其中24例对fostamatinib有总体反应。最常见的不良反应与先前的研究相似。

3.4 Rozrolimupab(symphogen) Rozrolimupab，是针对RhD的重组单克隆IgG抗体，在治疗ITP方面具有与血浆来源的抗RhD相似的功效,并且不依赖于人类血浆供应。目前，有研究者正在评估该药物在胎儿和新生儿中的溶血性疾病的预防以及难治性ITP的治疗[28]。临床前研究发现，Rozrolimupab与红细胞的结合效果类似于血浆衍生的抗RhD抗体。Robak等[29]使用Rozrolimupab单次剂量75～300 μg/kg进行1/2期剂量递增的研究，该项目招募了61例脾未切除的RhD阳性原发性ITP患者。21例患者(34%)获得了血小板反应(定义为血小板计数超过30×109/ L)，从第7天开始增加。在300 μg/kg剂量组中，13例患者中有8例(62%)对治疗耐受性良好。最常见的不良事件是头痛和输液反应。

3.5 PRTX-100 Protalex生物医药公司研发用于治疗免疫性血小板减少症的药物PRTX-100，是一种高度纯化的葡萄球菌蛋白A(SpA)制剂，其性能稳定，与IgG抗体以高亲和力、非共价迅速结合。已在体外和动物免疫炎症反应模型中显示出免疫活性。Kapur等[30]在ITP小鼠模型中发现了这种能提高血小板计数的新药物。PRTX-100在2个剂量递增临床试验的初始队列中也表现出了可接受的安全性[31]。

综上所述，ITP的病理生理学很复杂，尚未明确ITP是涉及多种病理生理机制参与的自身免疫性疾病，随着我们对其发病机制的逐渐认识，临床上应根据其不同发病机制采取相应的治疗策略，做到分型施治。个体化治疗将是以后ITP治疗的重点研究方向。