1例铜绿假单胞菌感染并青霉素类抗生素过敏的用药指导＊

肖昌琼，陈 锐

铜绿假单胞菌 （Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）是一种革兰阴性菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。下呼吸道是院内感染最常见的发生部位，由多重耐药 PA （multidrug resistant P aerugi-nosa，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，给抗感染治疗带来了困难和挑战。

1 病例资料

患者，男，59 岁，身高 163 cm，体重 55kg，因“反复咳嗽、咳痰40余年，气促10年，咯血5年，加重5 d入院。患者40余年前开始反复咳嗽、咳痰多为黄色脓痰，无腥臭且痰中带血，咳嗽呈连续性，晨起或体位改变时明显。10年前开始出现活动后呼吸困难，当地医院诊断为“肺部感染”，给予“抗感染”“镇咳”（具体用药不详），治疗后咳嗽、咳痰能缓解，每于受凉后咳嗽、咳痰症状明显，且病情呈逐渐加重趋势。5年前曾出现咯血，经当地医院治疗停止出血。5 d前咳嗽、咳痰、呼吸困难等再次加重，痰呈黄色脓痰，痰量约 200～300 ml/d。

患者此次发病以来，意识清楚，精神、睡眠不佳、食欲缺乏，大便正常，小便减少，体重无明显变化。 体格检查：T 36.7℃，P 140次/min，R 32次/min，BP 90/70 mmHg，SpO258%，急性病容，口唇发绀，全身浅表淋巴结无肿大，颈静脉怒张，桶状胸，双侧呼吸运动对称减弱，双肺语颤减弱，叩诊过清音，双下肺可闻及明显湿罗音及少量哮鸣音，未闻及胸膜摩擦音，心率147次/min，心律不齐，心音强弱不等，各瓣膜无杂音，无心包摩擦音，肝区叩痛，双下肢轻度凹陷性浮肿。辅助检查：痰培养（2017-09-20外院）：铜绿假单胞菌感染，对左氧氟沙星、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、环丙沙星敏感。CT胸部平扫（2017-08-02外院）：（1）两肺改变，考虑支气管扩张并感染；（2）心脏彩超：全心增大，左室壁活动减弱，二尖瓣、主动脉瓣、肺动脉轻度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，肺动脉增宽，肺动脉高压。心律失常，房颤。左心室收缩、舒张功能减低。右心功能不全。消化+泌尿+颈动脉彩超：双侧颈动脉内中膜增厚。提示瘀血肝声像。前列腺增大。既往史：既往有肺结核、前列腺增生病史，“阑尾炎切除术”手术史及“双侧疝气”行“右侧疝气”手术史；2年前确诊“冠心病，缺血性心肌病”。无肝炎病史及其密切接触史，无外伤史，无输血史，预防接种史不详。

入院诊断：（1）双肺支气管扩张症并感染Ⅰ型呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病（失代偿期）；（2）冠心病、缺血性心肌病、心房颤动、心功能Ⅲ级；（3）前列腺增生症。患者入院后予以血常规五类、C反应蛋白、血沉、降钙素原、结合抗体、肺炎支原体抗体等检查并取痰液培养，考虑患者前2次痰液培养均为铜绿假单胞菌且存在感染铜绿高危因素且患者自诉对“头孢类”“莫西沙星”“左氧氟沙星”药物过敏，使用“阿米卡星”后出现听力下降，于是经验性予以环丙沙星0.2 g、1次/12 h、静脉注射和美罗培南1 g、1次/8 h，联合抗感染3 d后，痰培养结果显示为多重耐药铜绿假单胞菌，仅对左氧氟沙星、托布霉素、哌拉西林他唑巴坦、环丙沙星和头饱吡肟敏感，对亚胺培南、复方新诺明、阿米卡星、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林、替加环素、头孢唑啉、头孢曲松和头孢西丁耐药。结果提示初始经验性抗感染治疗有效，但因药房美罗培南缺药，于是改为氨曲南1 g、1次/8 h、静脉注射。9 d后，美罗培南恢复供应，改回美罗培南1 g、1次/8 h、静脉注射，继续予以环丙沙星和美罗培南抗感染治疗，使用5 d后因环丙沙星疗程足量，停药，改为阿奇霉素0.5 g、1次/d、静脉注射，又于第2天，考虑患者炎症指标仍偏高，仍有咳嗽，咳浓痰，通过询问患者既往对青霉素、头孢过敏史，其表现症状为皮疹，无过敏性休克；综合病情，与药学专家讨论，考虑到该患者为冠心病、缺血性心肌病、心房颤动、心功能Ⅲ级，故减少了头孢哌酮舒巴坦的给药频次，减少Na+的输入，降低前负荷，从而减少对心脏功能的影响，故予以头孢哌酮舒巴坦2 g、1次/12 h、静脉注射抗感染治疗。头孢哌酮舒巴坦使用2 d，患者未出现不良反应，且症状好转，炎症指标呈下降趋势，病情相对稳定，遂转入普通病房。患者在住院过程中肝肾功能指标均无异常，故剂量均是按照正常肝肾功能进行给药。

2 真抗生素过敏反应

青霉素过敏有两种临床表现，分别是由IgE和IgG抗体介导的急性和亚急性反应。急性过敏反应在数分钟至一两小时内立即或迅速出现，并包括突发性低血压、支气管痉挛、血管性水肿和荨麻疹的过敏反应。由于先前的抗原暴露，与预先形成的IgE及青霉素产生急性反应。由肥大细胞释放组胺和其他介质会产生典型的真正过敏反应的体征和症状。青霉素治疗开始后7～10 d或重复治疗后1～2 d可能出现较少细菌性的图像。在这种情况下，过敏是亚急性的，可能包括荨麻疹，发热和关节痛或关节炎。由于之前的青霉素使用，亚急性反应是由预先形成的IgG与青霉素引起的。IgG抗体导致补体反应的激活，产生炎症，导致前面提到的症状［1-3］。

许多患者会出现过敏反应，但只要其症状与上述过敏反应不一致，目前认为给予相同的或者相关的抗生素是相对安全，只要已确认最初的反应不是IgE介导的［4］。但是，如果不使用皮肤敏感性测试，在临床上难以确认。临床医师通常遇到对青霉素和其他β-内酰胺类抗生素有过敏史的患者。这些患者中约90%不是真正的过敏性的，可以安全地接受β-内酰胺类抗生素。药物过敏引起的问题的严重性可能部分是由于“过敏症”一词的松散使用引起的。评估是否青霉素过敏时，首要问题是确定是否发生真正的过敏性IgE介导的反应［5］。相反，这些患者常常被给予另一种抗菌谱更广、作用更强、价格更贵或是与药敏试验结果不符的抗生素进行不必要的治疗，这可能会耽误治疗并有助于多种耐药细菌的发展和传播［6］。

3 讨论

3.1铜绿假单胞菌产生耐药的机制铜绿假单胞菌是临床最常见的MDR-PDR致病菌之一，其耐药机制涉及多个方面：（1）产生灭活酶：β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶；（2）膜通透性下降：主动外排系统过度表达、膜孔蛋白丢失或表达下降；（3）靶位改变：拓扑异构酶突变、16 s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷类耐药的原因之一；（4）生物被膜形成等［7］。

3.2抗生素的选择铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗应遵循以下原则：（1）选择有抗铜绿假单胞菌活性的抗生素，通常需要联合治疗；（2）根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式；（3）充分的疗程；（4）消除危险因素；（5）重视抗感染外的综合治疗。

根据铜绿假单胞菌的耐药机制、患者的痰液培养结果、药敏试验、患者的生理特点和其他因素，可合理、有效地选用抗生素。

3.3临床药师对该患者抗生素使用方案的评价与建议此患者于2017-10-23入院后，静脉滴注环丙沙星 0.2 g、1次/12 h，及美罗培南 1 g、1次/8 h抗感染治疗。首先，患者入院时，被诊断为支气管扩张，症状表现为急性加重，且有感染铜绿假单胞菌的高危因素，之前两次痰培养均为铜绿假单胞菌，有联合使用抗生素指征；其次，考虑患者自诉对青霉素类、头孢类过敏，使用阿米卡星后，听力下降；抗生素选择范围缩小［8］。对铜绿假单胞菌有活性的抗生素包括：（1）抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂。哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸。其中最具代表性的药物是哌拉西林/他唑巴坦；（2）抗假单胞菌头孢菌素及其酶抑制剂合剂。头孢拉定、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦；（3）抗假单胞菌碳青霉烯类。包括美罗培南，亚胺培南，帕尼培南、比阿培南。其中美罗培南活性大于亚胺培南。（4）单环酰胺类。2011年CHINET细菌耐药性检测结果显示氨曲南对PA敏感性只有51.7%［9］，对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶G-菌感染者可慎用，一般应联合其他抗PA药物。（5）抗假单胞菌喹诺酮类。此类药物中环丙沙星和左氧氟沙星都具有抗假单胞菌活性，但环丙沙星的抗菌活性更强；环丙沙星，口服吸收率高，肺组织浓度高，左氧氟沙星通常不用于肺外感染。环丙沙星由于半衰期较短，采用分次静脉滴注给药，轻至中度感染，400 mg、1次/12 h；重症感染 400 mg、1次/8 h。（6）氨基糖苷类。常用的有阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素；应用于临床的还有异帕米星、奈替米星，依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。（7）多黏菌素。多黏菌素B、多黏菌素E，应用于PA，尤其是XDR-PA和PDR-PA菌株感染。所以，初始经验性选药合理，但环丙沙星剂量偏低。

患者2017-10-30第二次痰培养结果显示，铜绿假单胞菌，仅对左氧氟沙星和托布霉素敏感，对庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星中介，其余耐药。第二次更换抗生素选用阿奇霉素0.5 g、1次/d静脉滴注，加头孢哌酮舒巴坦2 g、1次/12 h静脉滴注，继续抗感染治疗。其中根据铜绿假单胞菌的耐药机制之一：形成生物被膜，大环内酯类抗生素自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用。红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最强。阿奇霉素使用合理。因此，最终建议：（1）初次给药可调整环丙沙星剂量为 400 mg、1 次/8 h、静脉滴注；（2）第二次更换抗生素方案［10］：根据铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识，推荐联合治疗方案包括：抗假单胞菌β-内酰胺类＋氨基糖苷类；或抗假单胞菌β-内酰胺类＋抗假单胞菌喹诺酮类；或抗假单胞菌喹诺酮类＋氨基糖苷类；或双β-内酰胺类治疗，如哌啦西林/他唑巴坦+氨曲南。该患者已证实对青霉素、头孢类不发生过敏性休克且对环丙沙星未发生不良反应，可尝试根据药敏试验选用头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染治疗。