血尿酸及促甲状腺激素水平对2型糖尿病患者颈动脉粥样斑块形成的影响

吴成香，蒋跃，龚利花，鲁一兵

1.南京市栖霞区医院内分泌科，江苏 南京 210033；2.南京医科大学第二附属医院内分泌科，江苏 南京 210011

随着我国经济发展、人们生活方式改变以及寿命的延长，2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)发病率逐年上升，国际糖尿病联盟(IDF) 2017 年发布数据显示全球约有4.25 亿成人糖尿病患者[1]，我国目前也已达到总人口的10.4%[2]。糖尿病各种急慢性并发症严重威胁人类健康，而我国糖尿病患者血糖水平控制差，导致糖尿病慢性并发症发病率高。研究表明2型糖尿病发生严重大血管疾病风险较高[3]，以颈动脉粥样斑块最为常见，可造成严重心脑血管疾病，进而导致身体残疾甚至死亡，给社会及家庭带来沉重的经济负担。本研究通过分析2型糖尿病颈动脉粥样斑块形成的相关危险因素，以便早期干预得以控制或延缓颈动脉粥样斑块的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016 年1 月至2019年1 月在南京市栖霞区医院住院且符合以下标准的389 例T2DM 患者的临床资料，所有患者均符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准，且病程大于1年。排除标准：(1)合并严重感染者；(2)孕妇及婴幼儿；(3)有急性代谢紊乱及其他应激情况者；(4)心肝肾功能严重异常者；(5)有严重自身免疫性疾病者；(6)肿瘤患者；(7)患有可能引起尿酸升高的疾病，如痛风、肾病等；(8)既往有甲状腺疾病病史及此次明确合并有甲状腺疾病的患者。根据颈动脉超声结果分为两组，其中有颈动脉粥样斑块者203 例(有斑块组)，男性108 例，女性95 例；年龄33～83 岁，平均(63.24±8.82)岁。无颈动脉粥样斑块者186 例(无斑块组)，男性107 例，女性79例；年龄28～88岁，平均(61.33±10.80)岁。

1.2 观察指标 (1)临床资料：记录患者的性别、年龄、病程、有无合并有高血压及脂肪肝等。(2)实验室资料：采用日立7180全自动生化分析仪检测患者的血尿酸、促甲状腺激素、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及C反应蛋白；美国伯乐D10糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白。(3)超声检查：采用西门子S 2000 彩色超声检查。①患者平卧位，面部朝上，暴露颈部，血管超声探头扫描双侧颈动脉，根据颈动脉中层厚度超过1.5 mm视为粥样斑块形成,观察有无合并颈动脉粥样斑块(硬斑、软斑及混合性斑块)；②晨起空腹行肝脏检查，肝回声密集、增强而远场减弱;肝内管道模糊或结构欠清诊断为脂肪肝。

1.3 统计方法 应用SPSS19.0 软件进行数据统计分析，计量资料呈正态分布，以均数±标准差(±±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布计量资料以中位数(四分位间距) [M(QL,QU)]表示，采用非参数秩和检验(Mann-Whitney U 法)，计数资料比较采用独立样本χ2检验，采用多因素Logistic回归分析2型糖尿病患者合并颈动脉粥样斑块形成的影响因素。均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床和实验室资料比较 两组患者的促甲状腺激素、血尿酸、C 反应蛋白、高血压及病程比较差异均有统计学意义(P<0.05)；但两组患者在年龄、性别、糖化血红蛋白、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及合并脂肪肝方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床和实验室资料比较[±±s，M(QL,QU)]

表1 两组患者的临床和实验室资料比较[±±s，M(QL,QU)]

因素性别(男/女)高血压(有/无)年龄(岁)病程(年)尿酸(μmmol/L)TSH (uIU/L)C反应蛋白(mg/L)脂肪肝(有/无)总胆固醇(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)糖化血红蛋白(%)甘油三脂(mmol/L)有斑块组(n=203)108/95 131/72 63.24±8.82 10.0(5.0,14.0)328.08±97.72 2.51(1.63,3.59)1.1(0.4,2.60)87/116 4.64±1.16 1.39±0.36 2.45±0.89 9.29±2.36 1.49(0.91,2.24)无斑块组(n=186)107/79 69/117 61.33±10.80 5.0(3.0,10.0)307.94±87.63 2.22(1.34,3.06)0.8(0.16,1.86)75/111 4.67±1.04 1.32±0.33 2.51±0.84 9.11±2.25 1.55(1.07,2.21)t/χ2/Z值0.734 29.247 1.899 5.644 2.144 2.611 2.935 0.257 0.237 1.952 0.660 0.781 1.051 P值0.39 0.00 0.05 0.00 0.03 0.00 0.00 0.61 0.81 0.05 0.50 0.43 0.29

2.2 影响2型糖尿病患者颈动脉粥样斑块形成的危险因素 将病程、高血压、C反应蛋白、尿酸及促甲状腺激素作为自变量，颈动脉粥样斑块作为因变量，采用多因素Logistic回归分析，进一步显示病程长、高血压及促甲状腺激素水平升高是2型糖尿病患者颈动脉粥样斑块形成的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 2型糖尿病合并颈动脉粥样斑块的多因素Logistic回归分析

3 讨论

动脉粥样斑块是2型糖尿病常见的慢性并发症之一，糖尿病合并的动脉粥样斑块主要侵及主动脉、冠状动脉等大血管。2型糖尿病患者外周血管动脉粥样斑块患病率高，导致心血管病发病风险增加1～2倍[4]。研究表明[5]颈动脉粥样斑块对心血管事件风险起到很好的评估作用。颈部血管是人体最为表浅的大动脉，能被彩色超声清晰的探测，彩色超声是发现颈动脉粥样斑块的有效手段，且无创伤、安全可靠等优点，因此在临床得到广泛使用[6]。

颈动脉粥样斑块对2 型糖尿病预后有深远的影响，是一种长期且复杂的过程，目前形成机制尚不明确。国外研究发现2型糖尿病患者的甲状腺功能异常的发病率显著升高，合并亚临床甲状腺功能减退的患病率为4.1%～18.8%[7]；国内有研究发现TSH正常的新诊断2 型糖尿病患者，机体代谢紊乱与TSH 水平呈正相关[8]。 血浆中胆固醇酯可加强高密度脂蛋白(HDL-C)向低密度脂蛋白(LDL-C)及极低密度脂蛋白(HLDL-C)的转移，在糖尿病患者中轻度TSH 升高即可增强转移过程[9]，而低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白是形成动脉粥样斑块的重要因素，可进一步导致心血管事件发病率增高[10]。一项荟萃研究分析发现，在亚临床甲减患者中，经左旋甲状腺素治疗后流量介导的血管扩张(flow-mediated dilation，FMD)显著改善[11]，而FMD 对动脉粥样硬化性心血管疾病有预测作用。本研究结果显示，有斑块组患者的TSH值较无斑块组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。TSH 升高可能是形成颈动脉粥样斑块的危险因素，因此在临床中对于亚临床甲状腺功能减退病人，需积极补充甲状腺素。

两组患者在病程上差异明显，提示动脉在高糖刺激下形成粥样斑块与病程相关，病程越长越容易合并有颈动脉粥样斑块，高血糖长期刺激导致氧化应激增强，激活细胞信号通路，影响一氧化氮的表达，使血管舒张功能减弱，导致管腔狭窄，容易形成粥样斑块。糖尿病患者血糖水平控制欠佳，长期高糖刺激使肾脏处于高负荷状态，可造成尿酸排泄减少，血尿酸水平升高。有研究发现在糖尿病及糖尿病前期患者中，高尿酸血症和胰岛素抵抗有着密切的联系，尿酸水平与胰岛素敏感性呈负相关[12]。血尿酸在不同的疾病中发挥不同的生理作用，在2 型糖尿病颈动脉粥样斑块形成的过程中，一方面尿酸水平升高可进一步加强糖尿病患者体内的氧化应激作用，同时加重炎症反应、脂代谢紊乱；另一方面尿酸为弱酸性物质，当血尿酸浓度达到一定程度时，就容易形成结晶附着于血管壁，从而进一步加强氧化应激及炎症反应，造成血管壁的损坏。还有研究显示高尿酸血症与动脉粥样斑块导致的血管狭窄风险呈正相关[13]，且是动脉粥样斑块的独立危险因素[14]。本研究结果发现：与无斑块组比较，有斑块组血尿酸水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，无症状高尿酸血症患者合并糖尿病，血尿酸水平大于480 μmmol/L 建议降尿酸治疗[15]，而多因素Logistic 回归分析未显示尿酸为颈动脉斑块形成的危险因素，考虑可能与本研究样本量偏少有关，可继续进行更大样本量的研究。

在2型糖尿病患者中，高血压发病率较普通人群显著升高[16]。本研究显示，2型糖尿病合并高血压患者的颈动脉粥样斑块发生率明显升高，可能与患者血管内皮功能损伤作用叠加有关，高血压患者血管壁所受的压力增加，同时RASS系统激活，不断损伤血管内皮，引发血小板聚集，进而导致动脉粥样硬化，最终出现动脉粥样斑块。积极控制血压，可降低2型糖尿病患者发生大血管事件的风险。进一步多因素Logistic回归分析发现病程长、高血压及促甲状腺激素水平升高是2型糖尿病患者合并颈动脉粥样斑块形成的危险因素。

综上所述，控制或延缓糖尿病慢性并发症颈动脉粥样斑块的形成，需积极控制高尿酸及高促甲状腺激素水平。