尤瑞克林联合瑞替普酶静脉溶栓对急性轻型缺血性卒中患者神经功能及血清Cav-1、PTX3水平的影响

王平江，白粉娥，巨彦龙，张婧

长庆油田职工医院急诊科，陕西 西安 710201

急性卒中为临床常见脑血管疾病，急性缺血性卒中约占全部卒中的2/3，其中急性轻型缺血性卒中为一类急性期临床症状较轻被认为不会致残的急性缺血性卒中，占所有急性缺血性卒中的1/3左右[1]。急性轻型缺血性卒中虽不致残，但若治疗不及时或不当，复发风险高，具有一定危害性。早期改善缺血脑组织血流灌注为临床治疗急性缺血性卒中关键所在，瑞替普酶为第3代溶栓剂之一，具有临床应用便捷、溶栓效果好、出血风险低等优势[2]。尤瑞克林主要成分是组织型激肽原酶，可裂解激肽原，形成激肽，靶向性促进侧支循环建立，改善缺血脑组织血流灌注，缩小梗死面积，改善预后。近期的临床研究发现，血清陷窝蛋白1(Cav-1)、正五聚蛋白3 (PTX3)与急性缺血性卒中病情及溶栓治疗预后具有密切关系，可用于患者病情、预后评价[3-4]。本研究观察联合应用尤瑞克林与瑞替普酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性卒中的效果，并探讨其对其患者血清Cav-1、PTX3 水平的影响，以期为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性随机对照研究方法选取2016年8月至2019年12月长庆油田职工医院收治且符合以下纳入和排除标准的106例急性轻型缺血性卒中患者，以随机数表法将患者分为联合组和对照组，每组53 例。两组患者的年龄、体质量、性别、发病到入院时间、卒中类型、合并症等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会同意，所有患者知晓本研究并签订知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[±±s，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±±s，例(%)]

组别联合组对照组t/χ2值P值例数53 53年龄(岁)59.72±6.49 60.35±6.63 0.494 0.622男/女(例)31/22 29/24 0.154 0.695发病到入院时间(h)4.03±0.21 3.97±0.25 1.338 0.184颈内动脉系统卒中41 (77.36)38 (71.70)椎基底动脉系统卒中12 (22.64)15 (28.30)0.447 0.504高脂血症13 (24.53)15 (28.30)0.194 0.660糖尿病12 (22.64)11 (20.75)0.056 0.814高血压30 (56.60)32 (60.38)0.155 0.693卒中类型 合并症

1.2 病例选择 (1)纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中急性缺血性卒中临床诊断标准，且经头颅MRI 或CT 检查确诊，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5 分者；②单侧脑卒中者；③首次发病者；④发病到入院时间<4.5 h者。(2)排除标准：①脑出血与蛛网膜下腔出血者；②频发癫痫、头部外伤者；③近期有泌尿系统或胃肠出血者；④合并肾、肝、心等脏器器质性病变者；⑤合并免疫系统、精神系统、血液系统疾病者；⑥合并急性炎症、严重感染、恶性肿瘤者；⑦近期采用抗凝药物、炎症抑制药物、免疫抑制剂治疗者；⑧妊娠、哺乳期女性；⑨存在静脉溶栓禁忌证者。

1.3 方法 两组患者均按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]常规予以阿司匹林肠溶片(沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20065051) 100 mg/次，1次/d，口服，抗栓；并予以阿托伐他汀钙片(Lek Pharmaceuticals d.d.，批准文号H20140867) 10 mg/次，1次/d，口服，调节血脂，常规治疗均相同。在常规治疗基础上，对照组采取瑞替普酶[爱德药业(北京)有限公司，国药准字S20030095]静脉溶栓：给予0.9 mg/kg 瑞替普酶，最大剂量≤90 mg，初始将10%药物于1 min 内静脉推注，而后剩余90%在60 min内静脉泵入，持续1 h以上，在溶栓24 h后复查颅脑CT，排除颅脑出血后继续采取常规治疗；联合组采取尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065)联合瑞替普酶静脉溶栓：予以尤瑞克林0.15 PNA加入100 mL生理盐水中，静脉滴注，30 min内滴完，1次/d；瑞替普酶治疗方法及剂量与对照组一致。两组均治疗14 d。出院时按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]叮嘱患者坚持规律应用调血脂、抗栓等药物，同时积极采取调节血脂、血糖二级预防，对患者与家属采取二级预防宣教。

1.4 观察指标 (1)两组患者的治疗效果；(2)两组患者治疗前、治疗14 d 后的神经功能状况，采用NIHSS 量表评价，总分0～45 分，分值越低神经功能越好[6]；(3)两组患者治疗前、治疗14 d后大脑功能障碍情况，应用改良Rankin 量表(mRS)评价，总分0～6 分，分值越低大脑功能障碍程度越轻[7]；(4)两组患者治疗前、治疗14 d 后血液流变学指标(血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原)水平；(5)两组患者治疗前、治疗14 d后的脑血管储备功能指标[脑血管储备(CVR)、屏气指数(BHI)、搏动指数(PI)]水平，应用德国DWL 公司提供的Multi-Dop×4 TCD 检测仪以屏气试验测定；(6)两组患者治疗前、治疗14 d 后的血清Cav-1、PTX3水平；(7)两组患者治疗期间的不良反应，如颅内出血、消化道出血、肺部感染等，颅内出血经CT检查证实，消化道出血经胃镜检查证实，肺部感染均符合《医院感染诊断标准(试行)》中有关诊断标准，发热为腋温>37℃。

1.5 检测方法 治疗前、治疗14 d后抽取全部患者晨起时空腹静脉血样5 mL，将3 mL离心处理，提取血浆，以全自动血流变仪(北京普利生仪器有限公司，7LBY-N6)测定血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原水平；将另2 mL 血样以离心机离心处理15 min，转速1 500 r/min，取血清，以酶联免疫吸附法测定血清Cav-1、PTX3 水平，试剂盒购于上海钰博生物科技有限公司，有关操作严格按仪器与试剂盒说明书进行。

1.6 疗效评估标准[8]治疗14 d 后评价疗效评，与治疗前比较，NIHSS 分值降低>18%为有效；降低或增加≤18%为无效；增加>18%为恶化。

1.7 统计学方法 应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料用Ridit分析，采用Z检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 联合组患者治疗14 d 后临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z=2.127，P=0.033<0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后的NIHSS、mRS 评分比较 两组患者治疗前的NIHSS、mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后，两组患者的NIHSS、mRS 评分较治疗前降低，且联合组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的NIHSS、mRS评分比较(±±s，分)

表3 两组患者治疗前后的NIHSS、mRS评分比较(±±s，分)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别联合组对照组t值P值联合组对照组t值P值例数53 53 53 53 NIHSS评分3.04±0.34 2.97±0.41 0.957 0.341 0.72±0.15a 1.26±0.22a 14.764<0.01 mRS评分2.35±0.37 2.40±0.43 0.642 0.523 1.82±0.19a 2.16±0.24a 8.086<0.01

2.3 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较 两组患者治疗前的血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后，两组患者的上述指标水平较治疗前降低，且联合组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较(±±s)

表4 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别联合组对照组t值P值联合组对照组t值P值例数53 53 53 53血浆黏度(mPs·s)1.79±0.46 1.86±0.38 0.854 0.395 1.24±0.13a 1.56±0.22a 9.117<0.01全血低切黏度(mPs·s)11.57±2.48 11.72±2.39 0.317 0.752 8.67±0.94a 10.85±1.13a 10.797<0.01全血高切黏度(mPs·s)5.42±0.91 5.57±1.02 0.799 0.426 4.65±0.28a 4.97±0.47a 4.258<0.01纤维蛋白原(g/L)4.15±1.23 4.26±1.07 0.491 0.624 3.28±0.64a 3.95±0.80a 4.761<0.01

2.4 两组患者治疗前后的脑血管储备功能指标比较 两组患者治疗前的CVR、BHI、PI水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d 后，两组患者的CVR、BHI水平较治疗前增高，且联合组明显高于对照组，PI水平较治疗前降低，且联合组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.5 两组患者治疗前后的血清Cav-1、PTX3 水平比较 两组患者治疗前的血清Cav-1、PTX3水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d 后，两组患者的血清Cav-1、PTX3 水平较治疗前降低，且联合组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表5 两组患者治疗前后的脑血管储备功能指标比较(±±s)

表5 两组患者治疗前后的脑血管储备功能指标比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别联合组对照组t值P值联合组对照组t值P值例数53 53 53 53 CVR (%)7.69±0.83 7.82±0.95 0.750 0.455 12.86±1.72a 10.19±1.46a 8.616<0.01 BHI 0.69±0.12 0.73±0.17 1.399 0.165 1.36±0.25a 0.98±0.22a 8.307<0.01 PI 0.64±0.18 0.69±0.15 1.554 0.123 0.51±0.12a 0.62±0.10a 5.127<0.01

表6 两组患者治疗前后的血清Cav-1、PTX3水平比较(±±s)

表6 两组患者治疗前后的血清Cav-1、PTX3水平比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别联合组对照组t值P值联合组对照组t值P值例数53 53 53 53 Cav-1 (μg/L)16.84±2.41 17.36±2.28 1.141 0.257 10.42±1.57a 12.85±1.86a 7.268<0.01 PTX3 (ng/mL)13.15±3.29 12.96±3.42 0.292 0.771 9.28±1.69a 10.97±2.04a 4.644<0.01

2.6 两组患者治疗期间的不良反应比较 两组患者治疗期间的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.789，P=0.374>0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗期间的不良反应比较(例)

3 讨论

临床认为，急性缺血性卒中病灶是由缺血中心区与周围缺血半暗带组成，中心区因脑血流量下降明显脑细胞损伤较严重，缺血半暗带区域脑血流量虽有一定程度降低但未超出脑细胞的储备代偿能力，仍残存大动脉血流与侧支循环，有大量存活神经细胞，若可于短时间迅速恢复血液供应，此区域脑功能即有恢复可能[9]。故急性缺血性卒中治疗关键在于促进侧支循环建立，恢复缺血半暗带区域血流灌注。

早期静脉溶栓为一种经循证医学证实有效的急性缺血性卒中治疗方法，可显著提高梗死区域血流灌注。重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物为国际推荐溶栓药物，是应用基因重组技术改进天然重组人组织型纤溶酶原激酶分子结构形成的新型重组非糖基化纤溶酶原激活物，可快速溶解血栓，开通堵塞血管，恢复脑血液循环。瑞替普酶即为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物代表药物，与阿替普酶相比，其与纤维蛋白具有更强亲和力，可明显提高药物对体内纤维蛋白特异性，半衰期长(达12～16 min)，促使药物治疗能力得到明显提升，能显著提高血栓溶解率，促进神经功能恢复，且出血风险低，安全性与有效性高。冯海霞等[10]研究报道，应用瑞替普酶治疗轻型急性缺血性卒中疗效与安全性均较高。本研究中，单独应用瑞替普酶治疗后有效率为45.28%，且临床各指标得到一定程度改善，与上述研究符合。但临床实践发现，单纯应用瑞替普酶对部分患者治疗效果欠佳。

尤瑞克林为治疗急性缺血性卒中新型药物，杜春艳等[11]研究指出，应用尤瑞克林治疗急性脑梗死可改善患者脑血管储备功能，增强疗效，促进神经功能恢复。柯炬峰等[12]研究报道，应用尤瑞克林治疗轻型急性脑梗死可提升疗效，改善患者预后。本研究首次应用尤瑞克林联合瑞替普酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性卒中患者，结果发现，经治疗患者疗效、血液流变学与脑血管储备功能显著改善，神经功能缺损程度与大脑功能障碍程度明显减轻。临床研究指出，血管再生于缺血性卒中康复过程中扮演着重要角色[13]。尤瑞克林可通过和活化激肽B2、B1受体产生反应，加速血管再生；且尤瑞克林可选择性促进病变部位血管舒张，下调血浆中溶血磷脂酸表达，抑制血小板聚集，进而改善缺血脑组织血流灌注，促进神经再生及发育，缩小脑梗死面积，加速神经功能恢复；同时，有研究指出，尤瑞克林还可保护内皮细胞，促进胶质细胞移动，进而对缺血部位发挥良好保护作用[14]。

此外，PTX3是在肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等促炎因子刺激下由单核巨噬细胞与血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等直接参与动脉粥样硬化细胞所分泌产物，能刺激巨噬细胞与血管内皮细胞功能，致使斑块稳定性降低，促进血栓形成，为血管损伤后炎症反应与新生内膜增厚灵敏标志物。Cav-1为细胞质膜结构小窝重要组成结构，主要表达于血脑屏障中内皮组织细胞，能调控紧密连接蛋白5、基质金属蛋白酶表达，与血脑屏障功能异常密切相关。瞿伦学等[15]研究报道，血清Cav-1、PTX3 表达上调为溶栓治疗预后不良重要危险因素。本研究中，经尤瑞克林联合瑞替普酶静脉溶栓治疗后患者血清Cav-1、PTX3水平降低更为显著。推测其原因与应用尤瑞克林联合瑞替普酶静脉溶栓治疗后脑血液流变学与脑灌注改善更明显，脑保护作用更强等有关。另由本研究可知，应用尤瑞克林联合瑞替普酶静脉溶栓治疗具有安全性。

综上，联合应用尤瑞克林与瑞替普酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性卒中患者能加速神经功能恢复，降低大脑功能障碍程度，改善血液流变学与脑血管储备功能，下调血清Cav-1、PTX3 表达，临床治疗效果明显，且治疗过程中安全性高。但本研究样本量少，且为单中心研究，有待将来扩大样本量，并采取多中心进一步探讨。