吡拉西坦联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效及对患者认知功能、血清Hcy、MCP-1水平的影响

袁博博，舒庆，马冉冉，李燕青，李建瑞

1.西安市第九医院神经内科，陕西 西安 710054；2.西安市第九医院转化医学中心，陕西 西安710054；3.兵器工业521医院神经内二科，陕西 西安710065

流行病学调查显示，脑梗死发病率约占脑血管疾病总人数的70%，并呈逐年增长态势[1-2]，脑梗死具有高致残率、发病率、复发率，急性期病死率最高可达15%，存活者极大可能遗留运动障碍、智能障碍等后遗症[3-4]，防治形势较为严峻。另有研究表明，动脉粥样硬化所致脑血管狭窄、闭塞及炎症反应，继而引发脑组织损伤是急性脑梗死(acute ischemic stroke，AIS)的重要诱因[5-6]。阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是一种纤溶酶原激活剂，可通过结合纤维蛋白，达到激活纤溶酶、溶解血栓的目的，是目前国内外公认有效的AIS治疗药物[7-8]。吡拉西坦是一种脑部代谢改善药物，有助于减轻化学及物理因素所致脑功能损伤，增加脑血流量，改善记忆及思维活动能力[9]。然而关于吡拉西坦、rt-PA 溶栓联合对AIS 患者疗效及认知功能的影响尚无明确定论。基于此，本研究旨在分析吡拉西坦联合rt-PA 静脉溶栓对急性脑梗死(AIS)的疗效及对认知功能、炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2019年12月西安市第九医院收治且符合以下纳入和排除标准的AIS患者106例为研究对象，按随机数表法分为观察组和对照组各53例。两组患者的性别、年龄、体质量指数、发病至入院时间、梗死病灶面积、梗死部位、合并症等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会审核同意。

表1 两组患者的一般资料比较[±±s，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±±s，例(%)]

一般资料男/女(例)年龄(岁)体质量指数(kg/m2)发病至入院时间(h)梗死病灶面积(cm2)梗死部位丘脑内囊脑梗一侧额顶叶一侧额颞叶合并症高血压高血脂糖尿病冠心病观察组(n=53)28/25 56.74±4.32 20.97±1.53 2.69±0.40 7.27±1.40)8 (15.09)14 (26.42)11 (20.75)12 (22.64)8 (15.09)8 (15.09)6 (11.32)7 (13.21)4 (7.55)对照组(n=53)32/21 57.15±4.66 21.26±1.72 2.81±0.38 7.49±1.61 10 (18.87)12 (22.64)13 (24.53)11 (20.75)7 (13.21)9 (16.98)5 (9.43)8 (15.09)3 (5.66)t/χ2值0.615 0.470 0.917 1.583 0.751 0.653 0.070 0.101 0.078 0.000 P值0.433 0.640 0.361 0.116 0.455 0.957 0.791 0.750 0.781 1.000

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)均经头颅CT、磁共振成像等影像学检查证实为AIS；(2)发病至入院时间≤4.5 h；(3)均为首次发病；(4)对研究目的、方法知情，自愿参加，并签署同意书。

1.2.2 排除标准 (1)存在静脉溶栓治疗禁忌证者；(2)既往有吡拉西坦等药物过敏史者；(3)近12周内有抗凝药物服用史者；(4)肝肾等重要脏器器质性病变者；(5)合并溃疡性胃肠疾病者；(6)精神行为异常者。

1.3 治疗方法 两组患者入院后均接受降压、调节血脂、抗感染等常规治疗。

1.3.1 对照组 单独予以rt-PA (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批准文号S20160055)溶栓治疗。使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg (最大剂量为90 mg)静脉滴注，总量的10%于60 s内静脉推注，剩余剂量在1 h内匀速静脉泵入。

1.3.2 观察组 在对照组基础上静脉滴注吡拉西坦(江苏朗欧药业有限公司，国药准字H32026628)8 mg/次，混合250 mL 氯化钠注射液(0.9%)，1 次/d，连续治疗14 d。

1.4 检测方法 空腹取3 mL静脉血，离心12 min，3 000 r/min，分离取血清。(1)采用酶联免疫吸附试验检测血清肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、单核细胞趋化蛋白1 (monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)水平，试剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司；(2)采用荧光偏振免疫法检测血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限公司；(3)采用免疫增强透射比浊法检测血清超敏C 反 应 蛋 白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，试剂盒购自广州威佳科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.5 观察指标 (1)临床疗效；(2)神经功能缺损程度和认知功能：采用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[10]、简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评估治疗前、治疗后神经功能缺损程度、认知功能，其中NIHSS评分总计0～42分，分值与神经功能缺损程度呈正相关；MMSE评分总计0～30分，评分与认知功能成正比。(3)脑血流动力学指标：采用经颅多普勒(TCD)检测治疗前、治疗后脑血流动力学指标[平均血流速度(Vmean)、平均血流量(Qmean)、脑血管外周阻力(R)、特征性阻抗(ZCV)]水平。(4)血清炎性细胞因子：治疗前、治疗后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、Hcy、MCP-1 水平。(5)不良反应：包括皮肤黏膜出血、牙龈出血、颅内出血、胃肠道反应、头晕头痛等发生率。

1.6 疗效判定标准 NIHSS评分下降>90.0%，病残等级为0 级为基本痊愈；46.0%≤NIHSS 评分下降<90.0%，病残等级为1～3 级为显效；18.0%≤NIHSS 评分下降<46.0%为好转；未达到基本痊愈、显效、好转标准为无效。总有效率=基本痊愈率+显效率+好转率。

1.7 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差(±±s)表示，组间比较采用t 检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为94.34%，明显高于对照组的79.25%，差异有统计学意义(χ2=5.267，P=0.022<0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的NIHSS、MMSE评分比较 两组患者治疗前的NIHSS、MMSE评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后的NIHSS评分较治疗前降低，且观察组明显低于对照组，MMSE评分较治疗前提高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的NIHSS、MMSE评分比较(±±s，分)

表3 两组患者治疗前后的NIHSS、MMSE评分比较(±±s，分)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组t值P值例数53 53治疗前15.94±3.18 16.37±3.29 0.684 0.495治疗后8.15±1.62a 9.86±2.13a 4.652<0.01治疗前14.84±3.07 15.26±2.73 0.744 0.458治疗后25.60±4.12a 21.45±3.68a 5.469<0.01 NIHSS评分 MMSE评分

2.3 两组患者治疗前后的脑血流动力学指标比较 两组患者治疗前的Vmean、Qmean、R、ZCV水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后的Vmean、Qmean水平较治疗前提高，且观察组明显高于对照组，R、ZCV水平较治疗下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的脑血流动力学指标比较(±±s)

表4 两组患者治疗前后的脑血流动力学指标比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数53 53 53 53 Vmean (cm/s)10.96±2.83 11.24±3.17 0.480 0.633 18.06±3.92a 15.13±3.46a 4.080<0.01 Qmean (mL/s)5.84±1.29 6.03±1.40 0.727 0.469 9.62±2.13a 7.38±1.79a 5.861<0.01 R [(kPa·s)/m]117.62±16.37 119.05±15.81 0.457 0.648 76.18±9.53a 95.27±11.60a 9.257<0.01 ZCV [(kPa·s)/m]22.96±5.85 23.42±6.59 0.380 0.705 13.29±2.46a 17.06±2.87a 7.261<0.01

2.4 两组患者治疗前后的血清炎性细胞因子指标比较 两组患者治疗前的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平较治疗前下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的血清炎性细胞因子指标比较(±s)

表5 两组患者治疗前后的血清炎性细胞因子指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数53 53 53 53 TNF-α (pg/mL)23.85±5.61 22.97±5.39 0.824 0.412 10.76±2.42a 13.19±2.80a 4.780<0.01 IL-6 (pg/mL)24.35±4.60 23.42±4.17 1.091 0.278 11.52±2.29a 15.80±3.05a 8.170<0.01 hs-CRP (mg/L)14.26±2.74 14.48±3.12 0.386 0.701 6.02±1.87a 8.74±2.23a 6.804<0.01

2.5 两组患者治疗前后的血清Hcy、MCP-1 水平比较 两组患者治疗前的血清Hcy、MCP-1 水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后的血清Hcy、MCP-1 水平较治疗前降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后的血清Hcy、MCP-1水平比较(±±s)

表6 两组患者治疗前后的血清Hcy、MCP-1水平比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组t值P值例数53 53治疗前32.48±4.29 31.63±4.75 0.967 0.336治疗后16.42±2.17a 20.85±3.06a 8.597<0.01治疗前149.15±18.27 146.96±20.48 0.581 0.563治疗后92.58±8.29a 116.97±12.41a 11.898<0.01 Hcy (μmol/L) MCP-1 (pg/mL)

2.6 两组患者的不良反应比较 两组患者的不良反应发生率比较差异均无统计学意义(χ2=0.294，P=0.587>0.05)，见表7。

表7 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

研究认为，动脉粥样硬化不稳定性斑块及血栓形成是AIS重要病理机制，而炎症反应在斑块形成、破裂过程中发挥关键作用，可扩大缺血区梗死范围，加重脑组织损伤[11-12]。溶栓治疗是早期AIS 的有效干预措施，有助于促进脑血管再通，改善预后，然而其对治疗时间窗要求非常严格[13-14]。

谢瑞萍[15]通过随机数表法分组研究可知，予以56例老年脑卒中后认知功能障碍患者吡拉西坦联合氟西汀治疗，能有效缓解认知功能障碍，提高日常生活能力。在此基础上，对两组治疗效果进行比较，吡拉西坦首次联合rt-PA 溶栓治疗能有效缓解AIS 患者神经功能缺损，提高认知功能，且治疗效果明显高于rt-PA 溶栓单一治疗。rt-PA 具有半衰期长、特异性高等特点，能拮抗血小板聚集，减轻脑部血液循环阻力，进而调节狭窄及阻塞部位血液循环，减少梗死面积，加快脑组织神经功能恢复[16]；吡拉西坦通过增强机体脑神经兴奋传导，调节脑细胞代谢，有助于增强大脑皮质抗缺氧能力，提高脑血流量，减轻脑组织缺氧所致神经损伤，进而调节大脑认知行为，两者联合能发挥良好协同效果，从不同作用机制进一步提高治疗效果，最大限度地改善神经功能，减轻认知功能障碍。另外，研究认为，脑血管血流动力学异常变化与脑血管功能异常是脑梗死临床症状、体征出现的主要病理基础[17]。在此基础上，本研究首次采用吡拉西坦、rt-PA 溶栓联合治疗，结果显示，两者联合治疗能有效降低血管阻力，增加血流量与速度，继而调节AIS患者脑血流动力学，机制可能在于：静脉溶栓时间窗内给予rt-PA 溶栓治疗的同时联合吡拉西坦一方面可有效弥补rt-PA溶栓治疗难以有效扩张血管的不足，促进阻塞血管开通，保护神经元；另一方面还能清除自由基，建立新的侧支循环，增加血流量，促进局部血液循环改善，继而减轻脑神经损伤。

研究证实，炎性反应是AIS 重要病理生理机制之一[18]，其中TNF-α、IL-6、hs-CRP 是AIS 患者继发性脑损伤的重要炎性介质[19]。对治疗前后血清炎性因子水平进行分析，治疗后两组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平较治疗前下降，提示rt-PA溶栓及联合吡拉西坦均能降低血清炎性因子水平。进一步比较治疗后两组血清炎性因子水平差异可知，治疗后观察组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平低于对照组，说明rt-PA 溶栓治疗的基础上配合吡拉西坦，可扩张脑梗死部位血管，促进血流恢复，抑制钙超载，清除自由基，阻断机体TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子的释放，减轻机体炎症反应，从而缓解炎性介质对脑细胞的炎性损害，促进神经功能恢复。同时，当脑组织发生缺血性损伤时，自由基诱导下会促使神经元、巨噬细胞、内皮细胞分泌大量MCP-1，上调黏附分子表达，从而影响脑组织血供，进一步加重脑组织缺血缺氧性损伤。葛冰磊等[20]相关性分析显示，血清MCP-1 水平与AIS 脑梗死面积、NIHSS评分均存在正相关关系，可作为AIS临床诊断及预后评定的有效指标。Hcy氧化物可损伤血管内皮细胞，异常增生血管平滑肌细胞，诱导血小板聚集，改变血液成分，促进血栓素A2 生成，增加血栓发生风险，加速钙、脂质沉积，促进AIS发生、进展。李连波等[21]对比研究还发现，血清Hcy 水平随AIS 患者脑梗死病灶体积增大、神经功能缺损加重呈明显增长趋势。本研究数据表明，吡拉西坦联合rt-PA静脉溶栓治疗能明显降低AIS患者血清Hcy、MCP-1水平，推测这可能是调节AIS 患者神经功能损伤的重要手段，但具体机制需进一步探讨。此外，本研究还指出，吡拉西坦联合rt-PA静脉溶栓不会增加不良反应发生率，用药安全。

综上所述，吡拉西坦联合rt-PA静脉溶栓首次治疗AIS疗效确切，其可有效抑制炎性因子释放，降低血清Hcy、MCP-1 水平，进一步减轻认知功能障碍，促进神经功能恢复。但本研究也存在一定局限性，如存在样本数量偏小的不足，一定程度限制了研究结果的泛化，导致数据结果可能有所偏差，有待在今后研究中扩大样本量进一步论证。