老年衰弱综合征标志物研究进展

李岚君，呼日勒特木尔通讯作者)

(1.内蒙古医科大学，内蒙古自治区 呼和浩特；2.内蒙古医科大学附属医院神经内科，内蒙古自治区 呼和浩特)

0 引言

人进入老年阶段，生理、心理和社会关系领域均呈现下降趋势，容易发生跌倒、骨折、疼痛、住院等不良事件。然而对于这一特殊人群，实际年龄不足以预测疾病预后或死亡[1-2]。衰弱(Frailty)是指一组由机体退行性改变和多种慢性疾病引起的机体易损性增加的综合征，其核心是老年人生理储备减少或多系统的异常，外界较小的刺激即可引起负性临床事件的发生[3]。我国未来将会面对庞大的老年人群，而衰弱又与感染、年龄、性别、遗传等密切相关，既往研究显示，衰弱状态随着时间的推移发生改变[4]。衰弱是一种全身性改变，为多系统的功能减退，各脏器生理储备功能及应激适应能力的下降。衰老细胞的积累是许多组织和器官中与年龄相关表型的另一个驱动因素[5]。目前关于衰弱的诊断则主要依靠评分量表，尽早发现及评估衰弱对于老年人生活质量尤为重要，故生物标志物在衰弱综合征的早期诊断中起着非常重要的作用。通过大量文献阅读，针对目前衰弱可能的发病机制，现将与衰弱有关生物标志物总结如下。

1 慢性炎症感染因素

目前衰弱的发病机制尚不十分明确，多数认为衰弱是由多因素导致，其中慢性炎症引起的炎性衰老在衰弱中发挥重要作用[6]。衰老进程中的一个主要特征是促炎症反应慢性进行性升高，这一现象称为“炎性衰老”[7]。慢性炎症通过对肌肉骨骼系统、内分泌系统、心血管及血液系统病理生理的直接和间接影响，导致衰弱的发生。而引起慢性炎症的潜在危险因素包括代谢因素、环境和生活方式应激、急慢性疾病等。细胞内炎性通路：Janus 激酶-信号转导转录激活因子通路 、丝裂原活化蛋白激酶通路 MAPK 及核因子-κB 信号转导途径均与IFN-a、IFN-γ、生长激素(GH)、IL-6 家族及IL-2 等密切相关。对于老年人衰弱综合征而言，主要与以下几个标志物有关。

1.1 白介素6 及其受体

IL-6 由T 细胞、单核细胞和成纤维细胞产生。是最重要的炎性因子之一，白介素6 在炎症方面的作用具有双向性，在急性炎症中起抗炎细胞因子的作用，在慢性炎症中起促炎细胞因子的作用[8]。并且到邻近的细胞和组织，导致组织和器官的进行性损伤。IL-6 与受体复合物结合后，激活JAK1，是炎性反应的促发剂，即其受体与JAK/STAT 信号通路密切相关。SASP 最显著的成分是IL-6，SASP 负责衰老扩散基因毒性应激相关[9]。在中枢神经系统中，IL-6 和IL-6R 促进慢性炎症，促进神经退行性变和阿尔茨海默病[10]的发展。国内外多项研究表明血清IL-6 水平被认为是衰弱的独立危险因素、老年人功能残疾的可靠标志及老年人炎性衰老的预测指标。循环IL-6 的活性受到其自由循环可溶性受体sgp130 和IL-6R 的高度调控，这两种受体比IL-6[11]更不易出现波动，因此被认为是测量整体IL-6 活性的更可靠的标记。

1.2 CRP

CRP 是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白。C 反应蛋白作为反应炎症敏感指标，近几年发现CRP 水平升高与衰弱之间存在显著的相关性，衰老细胞亦能分泌CRP[8]。有研究表明，即使C 反应蛋白轻微升高，对于老年人来说仍有可能增加心血管疾病、残疾及认知等疾病的风险[12]。血清CRP 水平升高是伴随着老年患者易患疾病和死亡率的增加而出现的。

1.3 TNF-α

巨噬细胞产生的TNF 命名为TNF-α，T 淋巴细胞产生的淋巴毒素命名为TNF-β。TNF-α 是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，其可诱导核因子-κB 通路活化。肿瘤坏死因子-α(TNF)-α 和白细胞介素-6(IL-6)是慢性低度系统性炎症的重要介质[13]。国外研究表明血浆肿瘤坏死因子(TNF-α)水平与72 至92 岁的社区居民和百岁老人的死亡密切相关[14]。目前国内外均有研究证明其血清水平，与衰弱成正相关，但仍有部分研究持否定态度，其仍需要进一步研究。

1.4 白介素2 及其受体

白介素2(IL-2)是指一组由多重细胞产生的，主要介导白细胞或其他细胞间相互作用、发挥免疫调节功能的细胞因子，主要有CD4+和CD8+T 细胞产生。IL-2 是一种促炎细胞因子，主要功能为促进效应细胞Th1 和Th2d 的生成、NK 细胞增殖产生细胞因子，促进B 细胞增殖并产生抗体，促进外围Treg的发生和维护。主要通过JAK/STAT 通路产生作用。IL-2 缺失导致炎性自身免疫病，因为其在活化诱导的细胞死亡中是必须的。多篇文献指出，衰弱与IL-2[15]的减少有关，并且指出sIL-2Ra 是虚弱的独立危险因素[16]。

1.5 脂联素

脂联素调节多种“衰老标志”机制，包括炎症、线粒体功能、凋亡和细胞增殖[17]。例如，它保护细胞不受炎症影响，减少细胞因子分泌并抑制NFKB 信号，目前正在探索作为炎症生物标记物[18]。

2 基因表达

随着对衰弱研究的不断深入，对于衰弱的遗传/基因表达也有一些研究，目前已经确定的年龄和性别是衰弱的独立危险因素，衰老与多种通路有关，如p53-p21 相关信号通路、p16-Rb 相关信号通路、SKP2-p27 相关信号通路、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路及核因子(NF)-κB 信号通路等[19]，其中p53-p21 相关信号通路和核因子(NF)-κB 信号通路又与炎性通路密切相关，有研究表明，认知功能减退、经济条件差、教育程度低、不良的生活方式、老年综合征、未婚及独居等均是衰弱的危险因素[20]。关于衰老通路与衰弱的研究目前较少，与衰弱有关的基因目前仍在探索，有研究表明下列基因及衰老因子与衰弱有关，但仍需要大量临床研究明确具体关联。

2.1 GRIN2B

GRIN2B 为N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体亚基，其亚基还包括NMDA1 基因(GRIN1)，GRIN2B 主要功能是参与学习和记忆，还可以介导兴奋性神经损伤，其生理情况下对于大脑发育、突触可塑性和认知方面的关键作用，病理情况下又可以有毒性作用。其与神经性疼痛亦存在联系，疼痛状态可以预测和加重衰弱。其与IL-2 分泌也密切相关[21]。有文献表明，GRIN2B 也可能在人类长寿中发挥作用[22]。该基因似乎是衰弱早期诊断的一个潜在的候选者，对于其与衰弱的关联可能是由认知缺陷引起的[22]。

2.2 KLOTHO 基因启动子区G-395 A 多态

KLOTHO 基因是主要在肾脏和脑表达的基因。有研究表示KLOTHO 基因敲除后小鼠过早出现和人类衰老相关的多种行为和病理生理改变，如寿命缩短、运动失调、性功能障碍、痴呆、白内障、动脉粥样硬化、肺气肿、骨质疏松、免疫功能降低等[23]。KLOTHO 基因是抑制衰老的基因，位于13q12 号染色体上，与年龄[24]密切相关。G-395A (rs1207568)是位于KL 基因启动子区域的SNPS 之一。GA+AA 为突变型(A 为突变等位基因)，GG 为G-395A 多态性中的野生型。有研究表明携带基因型GA 和AA 的KL -395A 等位基因，在中国＞90岁的群体中，相对于GG 基因型，具有较低的衰弱风险[25]。

2.3 GPNMB

GPNMB 是脂肪生成的重要调控因子，血清GPNMB 水平与体重指数(BMI)密切相关，并且是人类肥胖和糖尿病的危险因素。现有研究发现其可被描述为具有保护作用的巨噬细胞标记物、疾病状态判断的预测指标以及神经退行性疾病和癌症的直接治疗选择。由于巨噬细胞在老年慢性炎症中起着至关重要的作用，GPNMB 是一种非常有价值的衰弱生物标志物[26]。GPNMB 作为一种诊断性衰弱的生物标志物有着明显的潜力，需要进一步的研究，以探讨它是否也可以作为监测药物干预的治疗性生物标志物[18]。

2.4 核因子(NF)-κB

核因子(NF)-κB 是广泛存在于体内多种细胞的核转录因子，目前已知其调节100 多种靶基因的表达，如细胞因子、化学趋化因子、生长因子、粘附分子、某些急性期反应蛋白以及参与免疫识别的受体和抗原递呈的蛋白质等，大多数均参与宿主的免疫和炎症反应[27]，有关研究表明其表达水平随衰弱程度增加而升高[28]。

3 其他可能有关的生物标记物

3.1 IGF-1

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是一种合成代谢激素或调节机体成分的潜在中介物，被认为是衰老的重要生物标志物。血清IGF-1 水平的降低与老年人的虚弱独立相关[29]，一些研究表明即使在排除多病共存等影响因素后血清IGF-1 降低与老年衰弱严重程度仍成正相关[30]。IGF-1 在核酸活化、碳水化合物、脂质和蛋白质代谢、细胞组织和稳态、细胞分化、细胞衰老和凋亡等许多过程中起着重要的作用[18]。此外，IGF-I还参与各种生理和病理生理情况，如免疫系统过程、炎症、线粒体功能障碍、肿瘤发展、虚弱、衰老和与年龄有关的疾病。胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)也被认为是激素、炎症或营养途径导致衰弱的可能指标[31]。其特征是生长激素(GH)的脉动性分泌减少，血清IGF-1 水平下降，导致肌肉质量下降，脂肪质量增加，表现为肌力减弱，活动受限，甚至死亡[32]。

3.2 维生素D3

维生素 D 是一种脂溶性类固醇衍生物。其在人体钙磷代谢、免疫、内分泌、神经系统及肌肉功能中扮演着重要角色。维生素D 通过MAP 磷酸激酶1(MAPK-1)途径抑制单核细胞和巨噬细胞过度分泌促炎细胞因子(MAPK-1)，从而达到改善老年人免疫系统失调的作用。维生素D 缺乏在各个年龄段的人群特别是老年人中仍非常普遍[33]。国外多项研究表明维生素D 与衰弱关系密切[34]，国内也有少量文献提示维生素D 与衰弱密切相关。维生素D 受体(VDR)分布于人体的各个组织细胞，且存在于免疫细胞和肌肉细胞，也可产生一定的抗炎作用[35]。维生素D 的缺乏会导致肌肉收缩与增殖受损，并增加炎症反应，这些都直接加速衰弱的进展。

3.3 瘦素

瘦素(Leptin，LEP)是另一种循环脂肪因子，主要由脂肪细胞产生，但在心血管、生殖、肝脏、肌肉骨骼和神经元等多种组织中也有表达[36]。瘦素的主要作用是控制体重和能量消耗。此外，瘦素还调节不同的生理和病理生理过程，包括凋亡、炎症、糖尿病、肥胖等[37]。也有明确的证据表明瘦素在衰老和年龄相关疾病中的作用。

目前关于老年人衰弱综合征的生物标记物研究较多，但定论较少，对于衰弱来说，血清标记物可能为一个潜在治疗靶点，也可能为有用的筛选方式，还可能为衰弱的早期诊断提供帮助。在老年人出现严重功能下降的临床表现之前，使用循环生物标志物来早期识别衰弱具有重要意义[16]。