中性粒细胞/淋巴细胞比值与肝硬化的研究进展

安俊丽，王学红，芦永福*

(1.青海大学，青海 西宁；2.青海大学附属医院消化内科，青海 西宁)

0 引言

中性粒细胞/ 淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是血常规检查中中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，作为全身性炎症指标被越来越多的提出，并显示出两种不同免疫途径之间的关系。中性粒细胞计数反映了持续的炎症，而淋巴细胞计数代表免疫调节途径[1]。中性粒细胞与淋巴细胞是重要的白细胞亚群，在机体中分工合作相互协调，当机体处于不同疾病中的不同时期，通过复杂的炎症及免疫细胞因子相互作用，引起机体外周血液循环中的中性粒细胞与淋巴细胞计数之间的不平衡。NLR 在协调炎症微环境和几种疾病状态的反应中起着至关重要的作用。NLR 已被证明是感染性疾病[2]的预后因子。Templeton AJ 等运用系统评价和荟萃分析证明，在许多实体瘤中，高NLR 与不良总生存期(OS)相关[3]。Angkananard Teeranan 研究表明，高NLR 与冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)，急性冠状动脉综合症(ACS)，中风和复合性心血管事件相关，NLR 可能是有用的心血管疾病(CVD)生物标志物[4]。NLR 作为新的炎症指标在肝病领域里逐渐得到重视，并在各种类型肝硬化的发生、发展过程中充当了重要角色，本文就近期人们对NLR 与肝硬化的相关研究作一综述。

1 NLR 与肝纤维化

肝纤维化的形成是进展为肝硬化的重要环节。肝纤维化是由于各种因素造成的慢性肝损伤而产生的一种反应，这些因素包括饮酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和胆汁淤积性肝病。所有这些因素对肝脏的共同作用是产生慢性炎症，导致异常的损伤愈合反应[5]，炎症途径在肝纤维化中起重要作用。肝损伤后，炎性介质激活静止状态下的肝星状细胞，使其分化为肌成纤维细胞[6]。肌成纤维细胞分泌合成细胞外基质(ECM)大量蓄积在肝脏形成瘢痕组织，最终导致肝纤维化[7]。许多炎症因子，如转化生长因子(TGF-beta)和血小板来源的生长因子，已被证明可以激活肝星状细胞，导致细胞外基质的进一步沉积，最终导致肝纤维化[8]。中性粒细胞与淋巴细胞(N/L)的比例是一种简便易得的炎症标志物，在NLR 与肝纤维化方面已经开展了多项研究。

Tawfik Khoury 等[9]通过肝脏穿刺活检病理的SAF 评分评估NLR 与NAFLD 严重程度相关性，在多因素logistic 回归分析中显示，NLR 与NAFLD 患者的晚期纤维化程度和炎症活动独立相关(OR：0.734,95% CI：0.631-0.854，P＜0.0001，曲线下面积：0.8622；OR：0.836,95% CI：0.74-0.95，P=0.006，曲线下面积：0.7845)。在单因素分析中，NLR 水平与纤维化程度和炎症活性的增加呈正相关(P＜0.0001 和P=0.002)，而不同脂肪变性程度之间无显著相关(P=0.8)。证明了NLR与NAFLD 患者的晚期炎症和纤维化有显著的独立相关性。Agnieszka 等[10]探讨NLR 与慢性乙型肝炎肝纤维化之间的关系，慢性乙型肝炎患者与健康对照组之间的NLR 值存在显著差异；慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度与NLR 值呈负相关(r=-0.34；P=0.035)。最总结论为慢性乙型肝炎患者的NLR 明显高于健康志愿者。NLR 可作为该组患者肝纤维化的预测因子。Coskun 等[11]人回顾了144 例经皮肝活检诊断为CHC 的患者，采用Ishak 评分系统计算患者纤维化评分及组织学活性指数，结果显示NLR 与纤维化严重程度或任何纤维化预测模型(API、APRI、FIB4、GUCI)没有显著关系。最后作者得出NLR 与组织学严重程度无关，也不是显著纤维化的预测因子。Peng 等[12]人通过进行系统综述表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的NLR 与纤维化分期及非酒精性脂肪肝活动评分(NAS)存在显著相关性，而慢性乙型肝炎(CHB)患者NLR 与纤维化分期呈负相关。对于慢性丙型肝炎(CHC)患者，NLR 可能与纤维化分期无显著相关性。

然而在NLR 与肝纤维化的研究中，结果并不完全一致。Kara M 等[13]人纳入了226 例经活检证实的NAFLD 患者研究的结果表明，NLR 与肝脏炎症或纤维化的严重程度无关，因此不能推荐NLR 作为NAFLD 患者肝损伤的替代指标物。在Abdel-Razik 等[14]研究中显示CHC 患者晚期纤维化(F3-4)患者的NLR 高于早期纤维化(F1-2)患者[分别为(2.4±0.99)和(1.86±0.66)，P＜0.001]。N/L 比值是否能够准确地反映各种慢性肝病肝纤维化改变仍有待进一步研究。

2 NLR 与肝硬化

肝硬化(liver cirrhosis)是各种慢性肝病进展至以肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能减退为临床特征，病人常因并发食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、感染、肝肾综合征、门静脉血栓等多器官功能慢性衰竭而死亡。炎症异常、血流动力学改变和肝功能之间的相互关系已被证明，炎症相关成分的改变对肝硬化患者的预后有重要意义[15]。有文献报道，晚期肝硬化患者的促炎症反应自发增强，炎症反应是终末期肝病恶性循环的关键环节。NLR 作为机体整体炎症状态的指标，与肝硬化患者严重程度及预后关系的评估是目前研究的热点。

梁利民等[16]对173 例失代偿期肝硬化患者进行1 年随访，根据疾病转归情况分为生存组(n=123)和死亡组(n=50)。研究发现死亡组患者的NLR、CTP 分级及终末期肝病模型(MELD) 评分较生存组均显著升高(U 值分别为4660.0、4994.5，t=-9.209，P值 均＜0.001)。NLR 与CTP 分 级 和MELD 评分均呈正相关(r=0.363、r=0.410，P值均＜0.001)。生存分析结果提示高水平NLR(≥3.52)患者生存率显著下降(χ2=36.602，P＜0.001)。多线性回归分析，NLR ≥3.52 是预测患者1 年死亡的独立危险因素。作者认为NLR 能够评估失代偿期肝硬化的严重程度及病情预后。Rice Jonathan等[17]进行了一项大型、多中心研究检验NLR 在住院肝硬化患者中的预后评估价值。研究发现，较高的NLR 与1 年全因死亡率的增加密切相关，NLR 升高与1 年死亡率之间的关系独立于MELD 评分、肝外器官衰竭数量和年龄。结果表明NLR 在肝硬化患者中是一种临床相关的预后指标。在Lin等[18]研究表明NLR 值升高可能与过度炎症反应有关，NLR是急性失代偿期LC 患者30 天死亡率的独立预测因子。

2.1 NLR 与乙肝肝硬化

在李安乐等[19]人关于NLR、RDW( 红细胞体积分布宽度) 与乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的关系的研究中，乙型肝炎肝硬化组的 NLR 和 RDW 均高于健康对照组和乙型肝炎组(P＜0.05)，在乙型肝炎肝硬化组中，随着肝脏炎症损伤程度加重，NLR 水平呈显著上升趋势，RDW 也呈现升高趋势，NLR、RDW 水平同乙型肝炎肝硬化患者 Child-Pugh 评分呈正相关(P＜0.05)。作者认为，NLR、RDW 可归入到其Child-Pugh 评分系统中，辅助预测乙型肝炎患者肝功能情况。Zhang 等[20]对148 例慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行了研究，发现NLR 与MELD 评分呈显著正相关，(r=0.241，P=0.003)。根据NLR 水平分为A 组(NLR ≤2.0)、B 组(＞2.0但＜5.0) 和C 组( ≥5.0)。三组间总蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、MELD 评分及病死率均有显著性差异(P=0.004，P=0.023，P=0.013，P=0.033，P=0.036)。此外，研究结果表明，入院时NLR 水平升高，1 个月死亡率增加，从A 组的4.9%增加到B 组的10.7% 和C 组的22.6%。单变量和多变量logistic 回归分析表明，高NLR 是HBV DeCi 患者1 个月死亡率的独立危险因素，NLR 与MELD 评分相结合提高了预测能力。作者得出，NLR 升高与乙肝肝硬化失代偿的严重程度有关，NLR 可作为预测该人群1 个月死亡率的指标。

2.2 NLR 与原发性胆汁性肝硬化(PBC)

刘挺挺等[21]回顾性地分析了62 例PBC 患者，研究表明PBC 患者组与健康对照组相比NLR 显著增高(P＜0.001)，PBC患者中NLR 水平与TBIL 和Mayo 评分正相关(R=0.35,0.30，P＜0.05)，与不同Child-Pugh 分级差异无统计学意义(P＞0.05)；研究还发现临床治疗有效后，NLR 水平显著下降(P＜0.05)。作者认为NLR 可作为一种预测疾病活动度，评估临床疗效的潜在指标。蔡林灵等[22]人关于红细胞分布宽度(RDW)和NLR 与PBC 患者疾病预后的相关性的研究中，PBC 患者RDW 和NLR 水平均显著高于健康对照组(P＜0.01，P=0.004)。Spearman 相 关 分 析 法 显 示RDW 与Mayo 评 分呈 正 相 关(r=0.565，P＜0.01)，与TBIL 呈 正 相 关(r=0.719，P＜0.01)，与 白 蛋 白 呈 负 相 关(r=-0.344，P=0.011)；NLR 与Mayo 评分呈正相关(r=0.274，P=0.04)，与白蛋白呈负相关(r=-0.370，P=0.006)。多元线性回归分析显示RDW 和NLR 是影响Mayo 评分的主要因素(P=0.000，P=0.018)。PBC患者RDW 在临床分期与Child-Pugh 分级中差异有统计学意义，而NLR 在临床分期与Child-Pugh 分级中均无显著差异。作者认为RDW 可能是评估PBC 疾病预后的有用指标，NLR只是与Mayo 评分相关的指标。

3 NLR 与肝硬化并发症

有相关文献报道，NLR 与肝硬化并发症的出现及严重程度、预后有一定的相关性。Gameiro 等[23]人研究纳入186 例肝硬化患者，其中52 例(28%) 患者发生急性肾损伤(AKI)。研究表明，较高的基线SCr(P＜0.001)、改良的终末期肝病模型(MELD)-Na 评 分(P＜0.001) 和 较 高 的NLR(P=0.028) 与AKI 独立相关。预测AKI 的ROC 曲线下面积对于SCr 为0.791，对于改良MELD-Na 为0.771，NLR 为0.757，三者风险评分联合预测AKI 的ROC 曲线为0.861。作者认为SCr、MELDNa 和NLR 联合评分对肝硬化患者AKI 的预测具有重要意义。Cai 等[24]回顾性分析了2066 例肝硬化失代偿期患者，共有708 例被诊断为医院获得性细菌感染(HA)，研究发现发生HA细菌感染的失代偿性肝硬化患者的基线肝功能比未感染的肝硬化患者差，如较高的胆红素、较低的白蛋白、较高的PTA、较高的TC 和较高的腹水患病率。研究进一步证明TBil、白蛋白、WBC 和NLR 是HA 感染的独立预测因子，NLR 具有最好的预测价值。在验证队列中，肝硬化失代偿期合并HA 细菌感染患者的平均NLR 为6.64±6.33，显著高于非HA 细菌感染的患者2.64±1.87(P＜0.001)。研究进一步随访了636 例发生HA 感染的患者的6 个月生存期，结果显示NLR＞4.33的HA 感染患者的短期死亡率显著高于NLR ≤4.33 的患者(P＜0.001)。研究表明基线NLR 是肝硬化患者发生HA 细菌感染及预后的因子。

4 小结与展望

中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)可以很容易地从全血计数中计算出来，是一种简单易得炎症标志物。综上所诉，其与肝纤维化、肝硬化及其并发症的严重程度及预后的判断具有一定意义，此外，NLR 与肝衰竭、肝癌等肝脏疾病亦有相关性。但其相关发病机制目前尚未明确，需要我们进行深入进一步研究，同时需要更为广泛的研究实现其临床价值。