基于中医传承辅助平台的现代中医药治疗慢性乙型肝炎用药规律分析*

谭 令 孙梓宽 王庆国

北京中医药大学中医学院 (北京， 100029)

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病[1]。乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个世界流行性疾病，统计研究表明，全球约1/3的人群感染过HBV，其人数近20亿，其中慢性感染者约占2.4亿[2]，且每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌[3]。在治疗方面，现代医学以抑制病毒复制为主，主要应用免疫调节剂和直接抗病毒药物治疗，取得了一定的临床疗效[4]，但存在临床治愈率低、停药复发率高、患者需终身服药等问题[5]。中医药在治疗CHB方面临床疗效确切，在免疫调节方面，可通过促进树突状细胞成熟和功能恢复、调节NK/NKT功能、调节肝脏巨噬细胞功能、双向调节免疫功能调节T细胞功能等来提高CHB患者的免疫功能或恢复其平衡[6]。在抗病毒方面，现代研究表明中药单体或中药复方均有显著抗病毒作用[7]。但中医药治疗疾病主张辨证论治，处方用药针对患同种疾病的不同个体亦有较大差异，故难以把握其遣方用药规律，这也是影响中医药精髓传承与发展的因素之一。本文通过搜索CNKI中所有关于临床治疗CHB的文献，借助“中医传承辅助平台”(V2.5)软件建立数据库，进而进行数据挖掘，总结处方用药规律、挖掘常用药对组合，并提炼新方，为进一步的临床研究和应用奠定基础。

1 资料与方法

1.1 处方来源 文献来自于中国期刊全文数据库,选择CNKI中“高级检索”,检索式设定为“主题=中医”OR“主题=中药”OR“主题=中医药”OR“主题=中西医”AND“主题=慢性乙型肝炎”OR“主题=胁痛”OR“主题=黄疸”，精确检索，不设定年限，共检索到文献55 616条。

1.2 处方筛选

1.2.1 纳入标准 所有运用中医或中西结合辨证治疗CHB的相关文献全部纳入，包括专家经验、学术思想、医案医话和临床研究等。

1.2.2 排除标准 ①文献中所载方剂药物组成不明确者；②综述类文献；③动物实验研究；④单味中药的研究；⑤在多篇文献中重复出现的处方；⑥以治疗CHB的继发性病变为主的处方；⑦无中药成分的食疗方；⑧少数民族医药治疗CHB者。

1.3 处方药名规范 为避免系统因所录药物炮制方法的不同、药物别称等影响药物分析结果的准确性，在录入过程中，参照《中国药典》(2015年版) 的药物名称，将所录药名进行统一规范，如重楼、七叶一枝花、草河车统一为重楼；法半夏、姜半夏、清半夏统一录为半夏；双花、二花、金银花统一为金银花；仙灵脾、淫羊藿统一为淫羊藿；元胡、延胡索统一为延胡索等。

1.4 数据分析

1.4.1 分析软件 “中医传承辅助平台” (V2.5) 软件由中国中医科学院中药研究所提供。

1.4.2 数据的录入与核对 将整理出的281首方剂由专人录入。选择中医传承辅助平台的“平台管理”中的“方剂管理”模块，将整理好的方剂逐一录入。因录入数据较多，单人操作难免有纰漏，因此，为保证录入数据的准确性及统计结果的可靠性，待录入完成后，由双人负责录入数据源的审核。

1.4.3 统计分析 药物基本信息统计：选择“统计报表”模块，在“西医疾病”一栏输入“慢性乙型肝炎”,提取出治疗CHB的全部方剂，分别点击“基本信息统计”模块下的“四气统计”、“五味统计”、“归经统计”，得到全部药物四气、五味、归经的统计结果。药物频次统计：选择“数据分析”系统，提取全部方剂,点击“频次统计”，可获得每味药物使用频次的降序排列。组方规律统计：选择“组方规律”，设置“支持度”为40,“置信度”为0.80，然后点击“用药模式”，可得到常用药对36个和三味药组合10个，共包含中药13味；选择“规则分析”可得出基于关联规则的组方规律分析结果；点击“网络展示”按钮，则能展示出核心药对之间的网络关系图。

1.4.4 新方分析 选择“新方分析”，设置“相关度”为7、“惩罚度”为5，点击“聚类”，得到40类由三味药组成的治疗CHB的常用组合，选择“提取组合”，则可获得8个核心组合，并由此演化出4个新方。通过“网络展示”可获得新方的网络关系图。

2 结果

2.1 药物基本信息 治疗CHB的用药以苦寒药和甘温药为主。中药四气所占比例：寒性药物使用次数最多，为1 535次，占45.52%；温性药物应用了992次，占29.42%；平性药物709次，占21.03%；凉性药物116次，占3.44%；热性药物20次，占0.59%。药物五味所占比重：苦味药应用频次最高，为1 876次，占35.84%；其次是甘味药，为1 794次，占34.27%；辛味药为1 101次，占21.03%；酸味药为269次，占5.14%；咸味药147次，占2.81%；涩味药48次，占0.92%。药物多归肝、脾、胃三经，其中归肝经者最多，为1 866次，归脾、胃经者次之，分别为1 639次和1 267次，心经1 070次，肺经985次，肾经745次，胆经608次，大肠经340，小肠经210次，心包经178次，膀胱经170次，三焦经41次。

2.2 药物频次 340首方剂中共使用中药254味，其中使用频次达50次以上者有16味。柴胡应用频次最高，达150次，占44.12%，其次为甘草、白术、丹参、茯苓等，见图1。

图1 CHB方剂中使用频次≥50的药物

2.3 基于关联规则的组方规律分析 “关联规则”即指中药与中药之间的联系，主要通过“支持度”和“置信度”来体现。支持度是所有中药处方中中药A和中药B同时出现的概率；置信度是指中药处方中已经包含有中药A的情况下，还含有中药B的概率。选择中医传承辅助平台的“用药模式”，即可得到基于关联规则的常用药物组合，主要是常用药对和三味药的组合。经笔者研究发现，临床治疗CHB的中药组合中支持度居于前三的是白术-茯苓、甘草-柴胡、白术-柴胡，药对组合出现频次在50次以上者有20个，见表1。结合置信度，则可得到常用药物组合为党参-茯苓-白术、白芍-茯苓-白术、柴胡-茯苓-白术、甘草-茯苓-白术、白术-甘草-茯苓、甘草-白芍-柴胡。见表2、图2。

表1 方剂中使用频次>50的药对组合

表2 方剂中药物组合的关联规则

图2 基于关联规则的核心药味网络展示

2.4 基于熵聚类的中医治疗CHB核心处方 聚类是将数据库中的数据划分成具有一定意义的子类，使得同一子类中的数据尽可能相似，而不同子类的数据尽可能相异的过程。而熵聚类则是以信息熵值为标准来衡量聚类分析结果的一种聚类算法[8]。因此，聚类分析应用于组方规律的挖掘中，则是将所有中药组方进行分类，使同一类别组方中的中药尽可能相似，而不同类别组方的中药尽可能相异的过程。基于复杂系统熵聚类分析，选择“Result 3”，得到40个由3味药组成的常用组合，见表3。在此基础上，点击“提取组合”，即可得到基于无监督的熵层次聚类算法得出的8个核心组合，见表4。由此组合进一步聚类则得到4首新处方：①党参、茯苓、白术、川芎、桃仁；②茵陈、黄芩、大黄、藿香、白豆蔻；③桑寄生、淫羊藿、巴戟天、菟丝子、肉苁蓉；④菟丝子、柴胡、枸杞子、北沙参。通过网络图展示出核心组合及新方中各药味之间的联系，见图3、4。

表3 基于复杂系统熵聚类分析的常用组合

表4 基于无监督的熵层次聚类算法的核心组合

图3 基于熵层次聚类算法的核心药物组合网络展示

图4 基于熵聚类的新方网络展示

3 讨论

CHB多归于中医学“胁痛”、“黄疸”等范畴。“黄疸”一词最初见于《黄帝内经》，《素问·平人脏象论》曰：“溺黄赤安卧者，黄疸。……目黄者曰黄疸”，其高度概括了黄疸病目黄、尿黄、倦怠嗜卧的主要临床表现。《灵枢·论疾诊尺》亦强调:“身痛，面色微黄，齿垢黄，爪甲上黄，黄疸也”。《金匮要略·黄疸病脉证并治》云：“病黄疸，发热烦喘……然黄家所得，从湿得之”、“诸病黄家，当利其小便”，此则主要提出黄疸病的病因病机根于湿邪为患，故治疗大法为利小便、祛湿邪。这一理论开启了后世从祛湿论治CHB等辨病属黄疸病的先河。当代医家多认为CHB的基本病机为湿热疫毒之邪内伏于血分[1]，因外感湿热疫毒之邪，阻滞气机，致肝气疏泄不畅而郁滞，肝气郁则横逆犯脾，且湿邪最易困脾，均可致脾气亏虚，脾失健运，加重痰湿之邪内阻，故湿热内蕴、痰湿内阻和肝郁脾虚三者相辅相成，互为因果。久病必瘀，湿热内蕴日久则深入营血分，致血行不畅而瘀血内阻。久病多虚，正如《素问·评热病论》所言：“邪之所凑，其气必虚”，邪气积聚之处，必是正气亏虚之所，如湿热之邪内蕴常易伤阴耗气，致肝阴耗伤，脾气亏虚，久病则累及肾之元阴元阳，故CHB患者病久多伴肝肾阴虚、脾肾阳虚之象。郭明星等[9]对CHB的证候研究亦证明，CHB主要包括肝郁脾虚、湿热内蕴、肝郁气滞、脾虚湿阻、瘀血阻络、肝肾阴虚和脾肾阳虚等证候类型，其中以肝郁脾虚证和湿热蕴结证所占比重最大，分别为占53.41%、28.33%，其次是瘀血阻络证，肝肾阴虚证、脾肾阳虚证所占比重较小，两者共占3.16%。2018年发布的CHB的中医诊疗指南仍体现了这一点[1]。

中药药性理论是中医药理论的重要组成部分，是根据药物作用于机体之后出现的效应来确立的。肖斌等[10]研究表明中药药性与其主治功效是有明确对应关系的。因此，笔者首先分析了以药物的四气、五味及归经为代表的中药药性理论，为进一步阐明药味功效奠定基础。本研究统计分析发现药物性味以苦寒、甘温为主，甘苦相合、寒温并用，以平为期，既防过寒伤阳，又不致温燥伤阴，这是中医强调整体观念的优势所在。苦味能泄能燥，与性寒者相合有清热燥湿之功，且苦能坚阴，则湿热之邪去，而阴液得存；甘味能补，与性温者相伍，有温补阳气之功，且甘味能和，尤擅调和寒热共用之剂。《素问·脏气法时论》曰：“肝苦急，急食甘以缓之”，若由于各种原因导致肝脏拘急不舒时，予甘味之品，有缓肝急之用。因此，临证见CHB以肝胆湿热内蕴为主证者，以苦寒药与甘温药相伍为君，既可清热燥湿，又可苦寒坚阴，防热盛伤阴之虞，还可缓湿热阻滞气机所致的肝气拘急不舒。在归经方面，当代医家治疗CHB的药物多归肝、脾和胃三经，这与医家所强调的CHB基本病机为湿热内蕴一致，湿热之邪尤易内困于脾胃、肝胆，因此治疗CHB辨证属湿热内蕴者，多从肝、脾、胃三脏论治。

继而笔者分析了治疗CHB的中药应用频次。药用频次居前13位为柴胡、甘草、白术、丹参、茯苓、黄芪、白芍、茵陈、当归、郁金、赤芍、白花蛇舌草、党参。以上药味囊括了表1用药模式中的常用药对，因此，这13味药即为图5所展示的核心药味，且此13味核心药味构成了逍遥散合补中益气汤加减方，这体现了现代医家从疏肝活血，健脾祛湿论治CHB的治疗思路。其中柴胡首载于《神农本草经》：“柴胡，主心腹，去肠胃中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新”[11]，饮食积聚于肠胃，日久不化则易致湿热内生，而柴胡能推陈致新，去结聚于脾胃的无形之气与有形之食积、湿热。现代实验研究表明湿热内蕴是炎症的早期表现[12]，而柴胡的主要药理作用之一即为解热抗炎[13]。综上可知，柴胡为治湿热要药，故医家治湿热内蕴为主证之CHB皆首选柴胡为君。柴胡与白芍、当归相伍，既可疏肝解郁，清利湿热，又可养血柔肝，使湿热之邪去而肝阴不伤。茵陈味苦性寒，归肝、胆、脾、胃经，其清热燥湿之功著，为治湿热黄疸要药。《神农本草经》言茵陈：“主风、湿、寒、热邪气，热结黄疸”[11，13]，茵陈与柴胡清利肝胆之湿热效佳，且药理研究表明茵陈还能利胆护肝，对肝炎病毒有直接抑制作用[14]。白花蛇舌草亦为苦寒之品，有清热解毒除湿之效，能助柴胡、茵陈清利肝胆湿热，巫朝伦等[15]研究还表明白花蛇舌草可明显抑制转氨酶升高，因而白花蛇舌草亦有直接护肝之功。现代多项实验研究亦表明郁金保肝作用颇佳[16]，因郁金归肝经，可清利肝经湿热，故郁金与柴胡、茵陈、白花蛇舌草联用旨在通过除肝胆湿热内蕴之基以治CHB。《新修本草》始载郁金：“辛、苦、寒，主血积，下气”[17]，强调郁金活血行气之功，以郁金与丹参、赤芍同用又可养血活血，使伏于血分之湿热阻滞气机引起的瘀血内阻得除。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”[18]，现代医家均谨遵此理，治疗肝系疾病，都强调佐以茯苓、党参、陈皮、黄芪、甘草、白术等健脾益气，一方面防脾受肝累，另一方面，脾气健运，则水湿得去，热无湿邪之黏滞，则热自散，故湿热搏结之症可除，正如叶天士《外感温热篇》强调的治湿热之法：“或渗湿于热下，不与热相搏，势必孤矣”[19]。上述13味核心药共奏疏肝健脾、清利湿热、活血化瘀之效，这与CHB以肝郁脾虚、湿热内蕴、瘀血内阻为主要病机是一致的。

基于关联规则算法，笔者得到了50个常用药对组合，其所含药物正是上文提及的13味核心药物，其中白术与其余诸药关联最多，在使用频次居前20位的药对组合中，与白术相合者达7次之多，结合置信度得到的常用药物组合中所含药味为白术、茯苓、柴胡、党参、甘草、白芍，这均体现了对CHB以疏肝养血、健脾利湿为主的治疗特点。

笔者基于无监督熵层次聚类算法，得到了8个核心组合及其演化的4首新处方，其中方一由党参、茯苓、白术、川芎和桃仁五味药组成，乃四君子汤加减方，CHB早期临床表现多以腹痛、腹胀、厌食油腻等脾胃虚弱症状为主[20]，脾虚最易致湿邪内生，因而本方以四君子汤为基，重在健脾实脾以防湿邪内生。此外，气为血之帅，中焦脾胃之气既虚，则无力推动血行，故佐川芎、桃仁活血防瘀。方二的组成为茵陈、黄芩、大黄、藿香和白豆蔻，适用于CHB中期湿热内蕴明显者，以藿香、白豆蔻芳香化湿，茵陈、黄芩清热利湿，使湿从小便而走，大黄荡涤肠道内蕴之湿，使湿邪随大便而去，全方共奏化湿、利湿、燥湿之功。方三共桑寄生、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉和菟丝子五味。由于CHB后期，病程较长，久病及肾，患者多有面色晦暗不华，甚则黧黑，形寒肢冷，腰膝酸冷，肝区疼痛喜暖，小便不利或清长，下肢沉重或浮肿，大便稀溏或五更泄等肾阳不足之证，则当温补肾阳，此方以肉苁蓉、巴戟天和淫羊藿温补肾阳为君，另配伍菟丝子和桑寄生滋补肾阴，旨在“阴中求阳”，使“阳得阴助，而生化无穷”。方四是由菟丝子、柴胡、枸杞子和北沙参组成的疏肝养阴之剂，肝体阴而用阳，CHB日久，尤易耗损肝阴，且湿热之邪内蕴日久也易耗伤肝阴，常表现为肝区隐痛、头目昏花、视物模糊、两眼干涩、口干舌燥、失眠多梦，女子月经不调、男子精室不固等肝阴不足之象，故以柴胡疏肝柔肝配伍菟丝子、枸杞子和北沙参涵养肝阴。综观四首新方，其药味少而精，实则概括了治疗CHB各期之法。早期防变，以健脾实脾为主，既防肝病传脾，又防湿邪、瘀血等实邪内生；中期尤以湿热内蕴为主，当以祛湿为大法；后期肝肾亏虚，正气不足，则以补为主，或温补肾阳，或滋养肝阴。