血清前白蛋白联合终末期肝病模型评分在失代偿期肝硬化患者临床预后评价中的意义

余锐填 关佩玲

1.开平市中心医院消化内科 (广东 江门， 529300) 2.开平市中心医院儿内科

失代偿期肝硬化定义为肝硬化患者肝功能的急性恶化，其特征为黄疸、腹水、肝性脑病、肝肾综合征或静脉曲张出血[1]。每年3%～7%的代偿期肝硬化发展为失代偿期肝硬化[2，3]。一旦失代偿发生，肝硬化就成为一种全身性疾病，并伴有多器官多系统功能障碍[3]。因此，失代偿期肝硬化患者病死率较高，生存期较短，其5年病死率为65%～86%[2]，中位生存期仅2年[3]。因此，准确评估和预测失代偿期肝硬化患者病情严重程度和预后具有重要的临床意义。终末期肝病模型(MELD)评分是目前国际上通用的应用血清胆红素、凝血酶原标准化比值(INR)和血清肌酐指标评估终末期肝病患者病情的一种评分模型，最初用于预测接受经颈静脉肝内分流术的肝硬化门脉高压患者的生存预后情况，2002年开始在美国被作为确定肝移植器官分配优先权的标准[4]。MELD评分还可用于预测失代偿期肝硬化的预后，但该评分系统也有其局限性[4]。多项研究表明，血清前白蛋白(PA)含量低预示着失代偿期肝硬化患者预后不佳，且血清PA联合MELD评分对失代偿期肝硬化患者死亡的预测效能要优于MELD评分单独预测效能[5-7]。本研究对107例失代偿期肝硬化患者进行回顾性分析，旨在探讨血清PA、MELD评分及血清PA联合MELD评分对失代偿期肝硬化患者预后的预测能力，以进一步明确血清PA联合MELD评分在失代偿期肝硬化患者临床预后评价中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2016年1月至2018年6月收治的失代偿期肝硬化患者107例，男78例，女29例；年龄35～72岁，平均(53±11)岁。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的失代偿期肝硬化诊断标准[2]。排除标准：急性肝功能衰竭，合并有其他系统严重疾病，合并有恶性肿瘤，长期营养不良，1个月内用过血制品的患者。本研究经本院医学伦理审查委员会批准。

1.2 研究方法 通过对107例失代偿期肝硬化患者进行回顾性研究，分析血清PA、MELD评分及血清PA联合MELD评分对失代偿期肝硬化患者预后评估的价值。制定失代偿期肝硬化患者登记表，收集失代偿期肝硬化患者入院确诊后的首次实验室检查数据，包括血清PA、血清胆红素、INR、血清肌酐、肝硬化病因以及患者1年内的生存情况。根据血清胆红素、INR、血清肌酐以及肝硬化病因来计算MELD评分，计算公式为：MELD评分=3.8×ln(血清胆红素mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+6.4×(病因：胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，其他原因为1)[4]。

2 结果

2.1 存活组与死亡组的比较 在107例失代偿期肝硬化患者中，有34例(31.8%)在1年内死亡，男25例，女9例；年龄为(54±12)岁。存活73例，男53例，女20例；年龄为(52±10)岁。存活组和死亡组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。但是，存活组和死亡组患者血清PA水平分别为(52.42±16.80)、(35.55±13.32)mg/L，MELD评分分别为(12.95±3.32)、(24.39±6.34)分，差异均有统计学意义(P<0.01)。

2.2 血清PA、MELD评分及两者联合预测患者1年内死亡的诊断价值 绘制血清PA、MELD评分单独预测患者1年内死亡的ROC曲线；同时，通过对血清PA、MELD评分进行Logistic回归分析(表1),并建立两者联合预测模型，y=EXP(-3.205+0.384×MELD评分-0.1×血清PA)/[1+ EXP(-3.205+0.384×MELD评分-0.1×血清PA)]，其中，EXP指以自然常数e为底的指数函数，再通过联合预测模型y来拟合血清PA、MELD评分联合预测患者1年内死亡的ROC曲线。ROC曲线结果见图1和表1。

表1 存活组与死亡组血清PA、MELD评分的Logistic回归分析结果

图1 血清PA、MELD评分及两者联合预测患者1年内死亡的ROC曲线

从图1和表1可知，血清PA、MELD评分及两者联合预测患者1年内死亡的AUC分别为0.788、0.885和0.948，诊断均具有统计学意义(P<0.01)。当血清PA的cut-off值为40.54 mg/L时，血清PA预测患者1年内死亡的敏感度、特异性和准确度分别为73.5%、75.3%和74.8%。当MELD评分的cut-off值为19时，MELD评分预测患者1年内死亡的敏感度、特异性和准确度分别为85.3%、94.5%和91.6%。当联合预测模型y的cut-off值取值为0.682 4时，血清PA联合MELD评分预测患者1年内死亡的敏感度、特异性和准确度分别为79.4%、100.0%和93.5%。由此可见，血清PA、MELD评分及两者联合对于预测患者1年内死亡均具有一定临床价值，且血清PA联合MELD评分的诊断效能最佳。

表2 血清PA、MELD评分及两者联合预测患者1年内死亡的效能

2.3 血清PA、MELD评分及两者联合的Kaplan-Meier生存曲线

根据ROC曲线分析得出的血清PA、MELD评分及两者联合预测模型的cut-off值，绘制失代偿期肝硬化患者1年内的Kaplan-Meier生存曲线，见图2。

图2 失代偿期肝硬化患者不同血清PA水平、不同MELD评分、联合预测模型的Kaplan-Meier生存曲线

结果显示，血清PA水平≤40.54 mg/L的患者的总生存率明显低于血清PA水平>40.54 mg/L的患者(P<0.01)；MELD评分≤19的患者的总生存率明显高于MELD评分>19的患者(P<0.01)；血清PA与MELD评分的联合预测模型值≤0.682 4的患者的总生存率明显高于联合预测模型值>0.682 4的患者(P<0.01)。也就是说，血清PA水平与失代偿期肝硬化患者1年内总生存率呈正相关，而MELD评分及其与血清PA的联合预测模型均与失代偿期肝硬化患者1年内总生存率呈负相关。

3 讨论

失代偿期肝硬化是患者入院接受急性内科治疗的常见原因，此类患者通常有复杂的医疗需求，住院死亡风险很高[1]，其预后甚至比许多肿瘤疾病患者的预后差[8]。这就促使医生探索更有效的治疗方法，寻找更准确的预后评分系统来识别和管理失代偿期肝硬化患者。一方面，准确的预后评分系统可以帮助临床医生更好地诊断，在较短的时间内选定有效的治疗方法，从而改善失代偿期肝硬化患者的预后；另一方面，准确的预后评分系统还可作为一种工具，更好地将捐赠器官分配给肝移植团体中需要的接受者[9]。

PA是一种相对分子量为55kDa的急性相反应蛋白。生理状态下，PA主要存在于血清和脑脊液中，血清中的PA仅由肝脏合成，半衰期短(1.9 d)[5]。由于其半衰期短，预测敏感性高，故血清PA是肝脏合成功能的敏感指标[5]，能反映肝脏功能受损度[10，11]。研究表明，检测血清PA水平对各种肝脏疾病包括失代偿期肝硬化的诊断、治疗和预后判断有重要临床价值[10,11]。MELD评分是目前广泛应用的判断终末期肝病严重程度和预后的评分系统。但是，影响终末期肝病预后的因素很多，如血清钠、腹水等；使得MELD评分在某些情况下不能充分预测预后[4]。因此，联合MELD评分和其他临床指标提高预测准确性具有重要意义。

本研究结果显示，与1年内仍存活的失代偿期肝硬化患者相比，死亡组患者血清PA水平明显较低，MELD评分明显较高，这与以前研究[5,6]报道的结果一致；提示血清PA低水平、MELD评分高可能预示着患者预后不良，说明血清PA水平和MELD评分可能对于预测失代偿期肝硬化患者1年内死亡有着重要的临床意义。此外，死亡组患者血清PA水平较存活组更低也说明血清PA水平与肝功能程度有关。

血清PA联合MELD评分可作为失代偿期肝硬化患者更好的预后指标，研究发现在MELD评分的基础上加入PA项评分，其预测失代偿期肝硬化患者1年内死亡的ROC曲线的AUC从0.853提高到0.868，敏感度从81.0%提高到89.0%，特异性从78.6%提高到80.7%[6]。为了进一步确定血清PA联合MELD评分在预测失代偿期肝硬化患者1年内死亡中的价值，本研究采用Logistic回归分析建立了血清PA与 MELD评分的联合预测模型，并采用ROC曲线评估血清PA、MELD评分及两者的联合预测模型预测失代偿期肝硬化患者1年内死亡的诊断价值。一般情况下，ROC曲线的AUC越大，说明诊断价值越大；AUC<0.7表示诊断价值较低，AUC 0.7～0.9表示诊断价值中等，AUC>0.9表示诊断价值较高[12]。本研究结果显示，血清PA、MELD评分及两者的联合预测模型预测患者1年内死亡的AUC分别为0.788、0.885和0.948，说明血清PA联合MELD评分对于预测患者1年内死亡的诊断价值较高，单项血清PA或MELD评分的诊断价值中等；当以40.54 mg/L、19分和0.682 4分别作为血清PA、MELD评分和联合预测模型的cut-off值时，血清PA、MELD评分和联合预测模型的诊断敏感度分别为73.5%、85.3%和79.4%，特异性分别为75.3%、94.5%和100%，准确度分别为74.8%、91.6%和93.5%，可见血清PA联合MELD评分对于预测患者1年内死亡的诊断准确度最高，特异性最好，仅敏感度次于MELD评分。以上研究结果表明血清PA联合MELD评分对于预测患者1年内死亡的诊断效能最好，MELD评分次之，血清PA最差，这与以前的研究一致[6]。但是，不相符的是，本次研究中血清PA联合MELD评分对于预测患者1年内死亡的诊断敏感度要次于MELD评分，可能原因在于以前的研究是按照PA≤45时PA项得6分，4575时PA项得0分的原则在MELD评分的基础上加上PA项评分作为两者联合预测模型来预测失代偿期肝硬化患者1年内死亡的诊断价值，而本次研究是通过Logistic回归分析建立的血清PA与 MELD评分的联合预测模型来预测失代偿期肝硬化患者1年内死亡的诊断价值。

研究表明，血清PA联合MELD评分与失代偿期肝硬化患者1年内生存率有关，血清PA水平较高且MELD评分较低的患者1年内生存率较高，而血清PA水平较低且MELD评分较高的患者1年内生存率较低[5]。与以前研究结果[5]类似。本研究结果显示，血清PA水平与失代偿期肝硬化患者1年内总生存率呈正相关，而MELD评分及其与血清PA的联合预测模型均与失代偿期肝硬化患者1年内总生存率呈负相关，进一步证明血清PA、MELD评分及两者联合预测模型均能够明确区分在1年内存活或死亡的患者。

综上所述，血清PA水平和MELD评分是预测失代偿期肝硬化预后的两个重要指标，并且血清PA水平联合MELD评分更有助于提高对失代偿期肝硬化预后的预测能力。但本研究也存在一些局限性：① 本研究为回顾性研究，且纳入样本量比较小，研究结果需要进一步用基于大样本量的前瞻性研究来进行验证；② 临床上影响失代偿期肝硬化临床结局的因素很多，但本研究收集的临床资料有限可能造成研究结果偏差；血清PA水平也可能受其他因素如患者饮食、活动和并发症等的影响而使其结果出现误差；这些问题都需要进一步全面地研究。