甲磺酸阿帕替尼治疗紫杉醇耐药胃癌的研究

赵妍，张明晖，孙雅丽

（内蒙古赤峰市医院 肿瘤内三科，内蒙古 赤峰 024000）

0 引言

胃癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，由于胃癌患者就诊时多为中晚期，失去手术时机，因此化疗在胃癌治疗中起着重要作用，但临床上部分胃癌患者化疗后甚至化疗中仍出现病情进展，化疗的耐药问题引起重视。阿帕替尼是我国自行研制的一种小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制为高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2 的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成。也有报道阿帕替尼可降低移植瘤的P-糖蛋白，如阿帕替尼可通过抑制P-糖蛋白的表达来增加化疗的疗效，阿帕替尼有望逆转药物耐药，使胃癌患者化疗疗效增加，延长胃癌患者生存期。

1 胃癌的发病现状

胃癌在全球发病率位居第四位，每年新增病例 100 万例。目前胃癌治疗包括手术、化疗、放疗及靶向治疗等。由于早期胃癌临床症状及体征不典型，导致很多患者就诊时已经失去手术机会。确诊约超过一半的病例发现时已是中晚期[1]，治疗局部转移性胃癌患者手术联合放疗、化疗5 年生存率仅为 25%-35% ，中位0S 仅限于12 m。晚期胃癌的治疗是临床治疗的难点。

2 胃癌的靶向治疗

随着研究的深入分子靶向治疗逐渐成为胃癌新的治疗手段。过去胃癌靶向治疗研究中，我们见证了关于抗EGFR家族治疗、抗VEGF 及抗VEGFR 治疗、抗TKIs 治疗、抗mTOR 治疗、抗C-MET 治疗、抗FGFR 治疗等，然而结果分析显示，大部分药物疗效甚微，或者药物毒性过于严重，所以真正能够应用于临床的靶向药物很少。

2.1 胃癌抗EGFR 的靶向治疗。在抗EGFR 靶向治疗领域：研究表明有生存获益的药物为曲妥珠单抗，曲妥珠单抗为人源性单抗，主要作用于HER-2 的胞外区域，进而阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，关于曲妥珠单抗的疗效观察实验为ToGA 实验[2]，该实验表明曲妥珠单抗对于HER-2 阳性的胃癌患者疗效显著。ToGA 研究的成功使曲妥珠单抗联合化疗成为晚期胃癌患者一线治疗方案。但是胃癌中HER2 阳性的患者大约只有15%，寻找表达高的靶点是临床上的重点。

2.2 胃癌抗VEGFR 的靶向治疗。从目前研究来看，在肿瘤抗血管生成的靶向治疗领域只有部分药物能改善晚期胃癌的总生存，这些药物包括：抗VEGFR-2 的雷莫芦单抗和酪氨酸激酶抑制剂apatinib。由于RAIBOW 研究和REGARD 研究的阳性结果使胃癌NCCN 指南将抗血管生成药物雷莫芦列为治疗胃癌的二线推荐[3-4]。雷莫芦单抗能延长患者 OS 和PFS 。AVAGAST 试验中 ，贝伐单抗虽未能延长患者的 OS，但其 PFS 得到了显著延长（6.7 mon vs 6.3 mon ，P ＝0.0037）。但在贝伐单抗和雷莫芦单抗的分层研究中显示，亚洲患者对贝伐单抗和雷莫芦单抗均不敏感。阿帕替尼是我国自行研制的一种小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制为高度选择性竞争细胞内VEGFR－2的 ATP 结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成。有报道阿帕替尼治疗晚期胃癌的III 期临床研究，在胃癌晚期经二线以及二线以上治疗失败患者中，取得了较好的临床效果，死亡风险下降接近40%。

3 肿瘤与血管形成的关系

在细胞发育过程特别是肿瘤中，血管形成是非常重要的过程。目前认为抗血管生成药物用于抗肿瘤的机制主要有两种：1 通过抑制肿瘤血管形成，减少营养物质和氧气的供应，从而减缓肿瘤的进展，延长患者的生存时间；2 使肿瘤内不正常的血管的结构和功能趋于正常化，改善肿瘤的微环境，使其恢复正常的状态。研究发现在很多恶性肿瘤中，VEGF和VEGFR 的过表达和肿瘤的生长速率加快、微血管的密度增加、侵袭转移能力增加、预后不良等密切相关。因此，关于血管生成相关因子的研究一直是肿瘤领域的研究热点。

4 甲磺酸阿帕替

4.1 甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤机制。甲磺酸阿帕替尼（apatinib，Apa）是一种新的VEGF 信号通路的有效抑制剂，Tian 等研究显示，在细胞外，阿帕替尼可以抑制VEGFR2，RET，c-KIT 和 C-SRC 激酶，但对EGFR，HER2 和FGFR1 无效，即阿帕替尼可以选择性抑制VEGR2；在细胞内，其主要通过选择性抑制VEGFR2 介导的出芽式血管生成发挥抗肿瘤作用，并在对大鼠动脉环的作用研究中得到了验证[5]。阿帕替尼对多种肿瘤细胞均有抗肿瘤活性：胆管癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、非小细胞肺癌等，能明显抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。研究表明，阿帕替尼作用于胃癌细胞以后，可以抑制细胞的增殖，并减少VEGF 的分泌，降低VEGF，pVEGFR2，pPLC 和pERKl/21 的表达，呈浓度依赖性，这一作用主要在VEGFR2 高表达的胃癌细胞中较明显。

4.2 甲磺酸阿帕替尼的代谢。阿帕替尼的代谢主要经CYP3A4/5、CYP2D6、CYP2C9 和CYP2E1 催化，将原型代谢为I 相代谢产物M1-1、M1-2 和M1-6，再由UGT287催化生成II 相代谢产物M9-2[6]。阿帕替尼除抑制肿瘤血管形成发挥抗肿瘤活性外。对c-KIT、c-SRC、RET、PDGFβ 亦有抑制活性。

5 胃癌的化疗药物及耐药

美国NCCN 胃癌指南推荐一线治疗胃癌的化疗方案包括紫杉醇、多西他赛、铂类、氟尿嘧啶类、表阿霉素、伊立替康等药物的两药或三药联合；而二线化疗药物则选择紫杉类或伊立替康单药。紫杉醇首先作为一种作用于微管的特异性药物被发现用于治疗肿瘤。也有研究报道，紫杉醇可通过激活多种信号分子传导通路发挥抗肿瘤的作用： 如 PI3K/AKT 通路，线粒体通路，EGFR 通路，MEK-ERK 信号通路等[7]，其在早期进展期的肿瘤中表现出较好的治疗效果，但在晚期和复发性肿瘤中，患者对紫杉醇治疗的总体反应则呈明显下降的趋势，研究表明与其副反应及耐药有关。有报道，在紫杉醇耐药细胞系中，MDRl 对紫杉醇的耐药预测值高达96%[8]。

6 甲磺酸阿帕替尼有望逆转化疗药物耐药

在阿帕替尼抗肿瘤机制中，研究表明阿帕替尼不仅能有效地抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和人脐静脉内皮细胞血管的形成，同时阿帕替尼可通过竞争性抑制其转运作用逆转ABCB1 和ABCG2 介导的MDR，且呈现剂量依赖性[9]。当与其他常规化疗药物联合应用时 ，阿帕替尼可以通过抑制ABCB 1 和 ABCG 2 的外排活性 ，延缓常规抗肿瘤药物的耐药性[10]。对于已经耐药的实体肿瘤，apatinlb 能够抑制p-糖蛋白传输功能，从而逆转ABCBl 和ABCG2 所介导的多药耐药性。

7 结论

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，Apa）在临床上应用主要是通过选择性抑制VEGFR2 介导的出芽式血管生成而发挥抗肿瘤作用，紫杉醇是治疗胃癌的有效药物，紫杉醇耐药的原因与MDRl 有关，如像文献报道阿帕替尼可通过竞争性抑制其转运作用逆转ABCB1 和ABCG2 介导的MDR，阿帕替尼有望逆转紫杉醇的耐药。