骨硬化蛋白与骨病、慢性肾脏病关系的研究进展

李若颀，夏天卫，环大维，丁绍芬，刘金柱，沈计荣

（江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）骨伤科，江苏 南京 210029）

0 引言

骨病、慢性肾脏病均为临床常见疾病。中医认为“肾主骨”、“肾主身之骨髓”、“肾生骨髓”，提示肾与骨密切相关，肾病与骨病之间存在较大的相关性。现代研究发现异常的骨硬化蛋白表达与骨病（骨科遗传病、骨折、骨性关节炎、股骨头坏死）、慢性肾脏病（矿物质代谢紊乱、血管钙化）的发病密切相关。本文就骨硬化蛋白与骨病、慢性肾脏病关系的研究进行综述。

1 骨硬化蛋白简介

骨硬化蛋白（SOST），又称硬骨素、硬骨抑素[1]，是硬化性骨化病基因表达的分泌型糖蛋白。SOST 由位于人染色体的17q12-q21 区域的SOST 基因编码，相对分子量24kDa。在成人中，SOST 主要由骨细胞分泌，钙化的血管组织（血管壁、心脏瓣膜）中亦发现SOST 的表达。SOST 主要通过Wnt 信号通路调节骨重塑，负向调节骨形成；亦可调节血管钙化。

2 SOST 与骨科疾病

2.1 SOST 与骨科遗传病。SOST 敲除的小鼠表现为骨含量、骨形成以及骨强度的明显增加。SOST 缺乏可以导致骨密度增高。SOST 基因突变失活，可以引起人常染色体隐性遗传的骨硬化症，主要表现为骨的过生长。

2.2 SOST 与骨折愈合

2.2.1 现代医学的相关研究：蒋青等[2]研究发现围术期股骨颈骨折关节置换术患者血清SOST 与Dkk-1 均呈先升高后下降的趋势，且血清SOST 术后变化较DKK-1 更敏感，趋势更显著。吴耀等[3]在研究2 型糖尿病股骨骨折后SOST 及Wnt信号通路相关性时发现T2DM 血清SOST 含量相对于对照组（同期同时段股骨颈骨折未合并糖尿病患者）显著增高。吴耀等[3]进一步研究、推测SOST 可通过调节β-catenin 及p-β-catenin 水平的方式参与调节骨折修复、骨代谢标志物的表达。

应用SOST 单克隆抗体可以促进骨折小鼠模型骨折端的成骨细胞分化，骨量增加，并提高骨强度。SOST 抗体，已被美国药监局（FDA）批准用于开放性骨折的治疗[1]。

2.2.2 中医药的相关研究：万雷等[4-6]研究发现补肾健脾活血方（补骨脂、制淫羊藿、黄芪、丹参、熟地、肉苁蓉、当归、菟丝子、白芍、大枣）含药血清可通过调控DKK-1 和SOST从而影响成骨细胞代谢。

2.3 SOST 与骨性关节炎。桑伟林等[7]研究发现骨关节炎软骨下骨的骨量增加与Sclerostin 水平降低相关。

2.4 SOST 与骨质疏松症。Koide 等[8]的研究结果显示，破骨细胞通过抑制SOST 的表达发挥促进骨生成的作用，而调控骨吸收和骨形成平衡的关键在于骨吸收过程抑制SOST 表达的程度。SOST 的缺乏和表达异常均会导致骨生成增加，其代谢紊乱成为骨流失和部分肿瘤对骨产生损害的病理生理学基础。SOST 已成为骨质疏松治疗的理想分子靶点，并且在一系列动物实验和临床试验中表现良好[9]。杨军等发现壮骨止痛方（补骨脂、淫羊藿、枸杞、党参、白术、芍药、骨碎补、丹参、甘草）灌胃骨质疏松模型大鼠12 周后，大鼠血清中β－catenin 升高、SOST 下降，达到治疗骨质疏松的作用[10]。

2.5 SOST 与股骨头坏死。研究发现血清中和病理切片中（采用免疫组化与Western 印迹检测）硬骨素表达水平与股骨头坏死的疾病进程（ARCO 分期）呈负相关：股骨头坏死患者相比非股骨头坏死患者，血清中和病理切片中硬骨素表达水平降低；随着股骨头坏死的进展，血清中和病理切片中硬骨素表达水平逐渐降低。

3 SOST 与慢性肾脏病（CKD）

既往研究发现CKD 患者血清中SOST 水平与肾小球滤过率成负相关[11]。研究认为钙化血管局部SOST 增多的原因有两点：一方面可能是为防止血管进一步钙化而产生的负反馈机制；另一方面可能是由于钙化血管局部产生过多导致[12]。Loan 等认为SOST 可保护机体免受异位钙化[16]。Viaene等发现高水平的SOST 可以降低透析患者的死亡率[14]。但Balci 等研究发现SOST 与血液透析患者动静脉内瘘钙化呈负相关[12]。吴雪莹等研究发现维持性血液透析患者钙化组SOST 水平较非钙化组降低[13]。Kirkpantur 等发现维持性血液透析中死亡患者的血清SOST 水平更高[15]。通过Meta 分析发现血清硬化蛋白水平与全因死亡率和心血管死亡率无明显相关性[16]。有研究认为年龄大、男性、糖尿病、LDL 升高、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶低水平均和SOST 增加有关[17]。张晓宇等[18]认为不同研究结果之间的差异可能与纳入的人群不同有关。

4 问题与展望

笔者认为，第一，SOST 未来有希望作为一种新型生物标记物参与股骨头坏死的早期诊断。第二，笔者更倾向于血清SOST 与血管钙化的正相关关系。慢性肾脏病的血管钙化与肾功能进行性下降，Wnt/β-catenin 信号通路激活有关，而SOST 作为Wnt/β-catenin 信号通路的抑制因子，由于负反馈作用而代偿性升高。加上肾小球滤过率下降，血清SOST 增加，导致血管钙化患者SOST 增多。所以SOST 可作为CKD- MBD 的早期预测因子。第三，SOST 的作用可在某种程度上说明“肾”、“骨”之间密切相关。这与中医观点“肾主骨”、“肾主身之骨髓”、“肾生骨髓”等存在一致性。加大对SOST 与骨病、慢性肾脏病关系的研究，将有助于发掘中医理论的精华，促进中医药事业的发展。

目前，在SOST 与骨病、慢性肾脏病关系方面的研究，存在的问题亦多。骨病方面：一，骨性关节炎进展中软骨下骨中SOST 水平降低的机制尚未明确。二，股骨头坏死进展中，骨组织中与血清中SOST 水平降低的报道较少，具体机制亦尚未明确。肾病方面：第一，我们仍需更多的临床研究来证实SOST 在治疗CKD-MBD 骨代谢紊乱中的有效性，更好的选择新型生物标记物作为药物干预治疗的靶点，从而为更好的防治 CKD-MBD 提供治疗新思路。第二，关于CKD患者SOST 代谢异常的原因还不十分清楚。笔者认为死亡患者血清高水平的SOST 与SOST 可降低患者的死亡风险，二者之间并不矛盾，患者体内其他的物质代谢可能是导致血清SOST 水平升高的原因。第三，关于血清SOST 是否是软组织钙化的保护因素，尚需进一步实验研究来证明。SOST 对CKD 患者血管钙化的作用机制也尚未完全明确。相信随着研究技术的进步与研究的进一步深入，SOST 与骨病、慢性肾脏病的关系将得到进一步揭示、阐明。