TAMs 在口腔鳞状细胞癌发生发展中的作用及靶向治疗进展分析

王玲玲，段晓峰

（贵州医科大学附属口腔医院 口腔颌面外科，贵州 贵阳 550000）

0 引言

鳞状细胞癌即鳞癌，也被称作是表皮癌，以皮肤表层组织或附属器细胞为起源部位，多出现在皮肤、口腔、食管、子宫颈等被鳞状上皮细胞覆盖之处[1]。该疾病的出现与种族分布密切相关，白种人患病风险远高于非白种人；此外既往有器官移植史者、免疫抑制着发病风险相对较高。通常情况下，根据患者疾病发展程度采取及时有效的治疗措施可获得理想预后，存在转移者，预后不佳。口腔鳞状细胞癌指的是出现在舌、牙龈、软腭、面颊等部位的鳞状上皮细胞癌，它是口腔最为常见的恶性肿瘤，可出现局部增生的情况，影响周期组织正常结构功能，颈部和引流区转移风险大，预后不佳[2]。近些年来有学者开始对肿瘤相关巨噬细胞 （ Tumorassociated macrophages，TAMs ）在肿瘤发生发展中的作用进行探讨，发现TAMs 在肿瘤微环境中广泛分布，对疾病的发生发展有着明显的促进作用[3]。在此基础上，本文通过归纳总结其他学者的研究成果，对TAMs 在口腔鳞状上皮细胞癌癌不同发展阶段中的作用和靶向治疗进行更为深入的分析探讨，以寻找口腔鳞状细胞癌新的治疗方向。就目前的发展形势来看，TAMs 的相关报道层出不穷，但对它在口腔鳞状细胞癌不同阶段和靶向治疗者的研究却相对少见。为此，本研究对口腔鳞状细胞癌发生发展中TAMs 的作用和疾病靶向治疗展开如下综述。

1 TAMs

肿瘤细胞以肿瘤微环境为生存环境，不同类型的细胞外基质和基质细胞是构成肿瘤微环境的重要成分。TAMs是巨噬细胞的一种，在肿瘤组织中浸润在肿瘤细胞生长转移的过程中经多种途径发挥作用，但对肿瘤细胞代谢是否存在调控作用尚不明确[4]。生理状态正常时，伤口或致病性攻击病灶处的巨噬细胞表达细胞集落刺激因子1（colony stimulating factor1，CSF-1）、转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）、巨 噬细胞抑制因子（macrophagemigration inhibitory factor，MIF）、巨噬细胞刺激蛋白（macrophage stimulating protein，MSP）和一系列趋化因子[5]。周围循环单核细胞在上述生长因子的召集与刺激下分化为巨噬细胞，进而在机体的免疫应答中发挥介导作用。与此同时，也在修复受损组织、去除病原体方面发挥着重要作用，种种迹象表明，巨噬细胞充当着执行了一系列功能的前哨淋巴细胞的角色，具有提供免疫支持、预防癌症的作用。不同的是，肿瘤微环境中TAMs难以发挥其正常的免疫功能，不仅如此，肿瘤细胞因固有突变影响，使得位置数据反应缺乏，导致原有”关闭开关“的功能被破坏，进一步刺激肿瘤细胞的生长和繁殖，也影响机体免疫功能的正常发挥，促进肿瘤细胞的转移与扩散[6]。与未转移的口腔鳞状细胞癌患者相比，存在侵袭转移者体内TAMs 水平更高，也使得患者生存率下降。

2 TAMs 特性

作为一种巨噬细胞，TAMs 可通过缩短肿瘤细胞生长周期的作用来刺激肿瘤细胞的生长繁殖，原因在于它能大量释放白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、表皮生长因子（epidernal growth factor，EGF）和肿瘤坏死因子（tumor necr0sis factor，TNF）等细胞生长因子[7]；与此同时，它也在生长因子、生物酶生长和血管与淋巴管的生成中发挥着促进作用，可在破坏基底膜、诱导血管/淋巴管形成和免疫抑制的前提下，刺激细胞生长繁殖、侵袭与转移[8]。一般来讲，TAMs 分为M1 型和M2 型两类，二者作用机制各不相同，前者可产生多种促炎因子，在炎症反应中发挥清除病原体、抗肿瘤免疫的作用，后者的在功能主要体现在它能够抑制炎症反应来推动肿瘤的发展进程。M2 表型是肿瘤生长过程中的主要类型，既刺激肿瘤生长繁殖和侵袭，也在肿瘤血管形成和钝抗肿瘤T 细胞功能发面起着重要作用[9]。肿瘤患者体内M2 型TAMs 累积越多，意味着患者预后越差。

3 TAMs 在口腔鳞状细胞癌发生发展中的作用

在口腔鳞状细胞癌的发生发展中，TAMs 主要是从两个方面发挥作用的，既能促进口腔鳞状细胞癌的发展，也可发挥抗肿瘤作用。在细胞因子、危险信号、病原体相关因子和免疫分子的刺激下，TAMs 可产生M1 型和M2 型两种活化形态，分别发挥抗肿瘤和刺激肿瘤侵袭与扩散的作用。MI 型TAMs 可刺激促炎因子的生长来促进炎症反应的产生和进一步发展；M2 型TAMs 的功能体现在它可对抗炎细胞因子和抗炎分子的释放进行抑制，发挥抗炎作用。CD68 是跨膜糖蛋白，多在单核-巨噬细胞中表达，可对抗原进行处理，激活T 细胞，引发免疫应答反应。它是TAMs 常用的泛巨噬细胞标记物，能够准确区分不同表型的TAMs。CD163 是吞噬细胞表达的一种清道夫受体蛋白，在机体免疫调节中发挥着重要作用，既可促进正常生理过程，也与某些疾病的发生发展密切相关，对M2 型TAMs 的识别特异性较高，其水平与癌症患者生存率之间有着明显关联。一项对口腔鳞状细胞癌患者进行的研究结果显示，患者体内CD68 和CD163 水平明显高于口腔黏膜正常者，提示二者在口腔鳞状细胞癌诊断与预后者的重要作用[10]。

4 口腔鳞状细胞癌中TAMs 的作用机制

4.1 口腔鳞状细胞癌侵袭转移中TAMs 的作用。TAMs 对正常组织的入侵主要是通过基底膜和降解结缔组织的过程实现的，它能够产生不同类型的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），在细胞外基质中发挥降解作用。其中，口腔鳞状细胞癌侵袭转移与基质金属蛋白酶2 和基质金属蛋白酶9 的存在密切相关。二者是MMPs 家族的主要成员，可降解为Ⅳ型胶原蛋白，促进癌细胞侵润至周围其他组织，或突破基底膜发生远处转移。研究数据显示[11]，基质金属蛋白酶9 在口腔鳞状细胞癌中的表达水平明显高于其他组织，且其表达水平与疾病文化程度和预后情况密切相关。SHH 信号通路对口腔鳞状细胞癌中基质金属蛋白酶9 的表达有着明显的刺激作用，也可抑制钙黏蛋白表达，进而在口腔鳞状癌的侵袭和转移中发挥作用。信号转导和转录激活因子-3在肿瘤细胞和TAMs 中发挥着介导作用，可在调节血管生长因子和免疫抑制因子的基础上刺激肿瘤细胞生长繁殖和侵袭，因此可将其作为头颈部鳞状细胞癌免疫治疗的重点研究方向。

4.2 口腔鳞状细胞癌血管生成中TAMs 的作用。在口腔鳞状细胞癌发生发展过程中，血管生成是及其重要且必不可少的一环。它需要介质维持、氧元素和营养物质供给，为肿瘤细胞的生长繁殖、侵袭和转移创造条件[12]。TAMs 可释放多种促血管因子刺激血管生成，血管内皮生长因子-A 是重要的促血管生长细胞因子，可结合血管内皮生长因子受体1 和血管内皮生长因子受体2，在内皮细胞的迁移与增殖中发挥作用，促进血管生成。除此之外，TAMs 也可产生多种血管生长调节酶来促进血管生成。

5 靶向TAMs 治疗

就现阶段发展形势来看，癌症的靶向TAMs 治疗主要是通常抑制TAMs 募集和致使M2 型TMAs 转化为MI 型TAMs 实现的。

5.1 靶向趋化因子治疗。趋化因子对TAMs 的募集有着明显的促进作用，可对其进行调节来抑制TAMs 募集，进而在癌症的治疗中发挥作用[13]。单核细胞趋化蛋白1 可为趋化单核细胞/巨噬细胞入侵肿瘤微环境创造条件。趋化因子2 以肿瘤细胞为主要来源，一旦丝氨酸/苏氨酸激酶活性丧失，便会导致趋化因子2 的异常分泌，而丝氨酸/苏氨酸激酶的丢失可使得肿瘤微环境中TAMs 密度的上升，因此可用趋化因子2 抑制剂和抑制基底细胞、肿瘤细胞释放的方式降低TAMs募集和浸润风险。新生血管可促进口腔鳞状癌的生成、恶化和转移，血管内皮生长因子是此过程中必不可少的组成部分，主要是通过阻断生长因子信号传导和血管生成信号传导对口腔鳞状细胞癌进行靶向治疗。群落刺激因子是典型的促肿瘤细胞因子，可促进TAMs 分化为M2 表型，通过群落刺激因子受体抑制剂的使用来阻断信号通路，减少M2 型TAMs 数量[14]。不仅如此，群落刺激因子受体抑制剂同样能对抗肿瘤免疫应答进行改善，以促进恶性肿瘤放化疗效果的提升。

5.2 M2 表 型TAMs 向M1 表 型TAMs 转 化。M1 表 型TAMs 抗肿瘤活性明显，因此可将TAMs 表型的转化作为肿瘤细胞治疗的新方向。唑来膦酸属于二磷酸化合物，可对肿瘤进行免疫调节，抑制单核细胞趋化蛋白1 在肿瘤微环境中的表达，对促肿瘤因子的分泌进行抑制，降低TAMs 浸润风险[15]。与此同时，加用免疫调节剂可在 M2 表型TAMs向M1 表型TAMs 转化中起着重要作用，在此基础上抑制肿瘤生长和血管形成。另外免疫球蛋白的使用可促进 M2 表型TAMs 转化为MI 表型TAMs，促进肿瘤免疫。

6 结论

TAMs 是肿瘤微环境必不可少的成分，既可促进肿瘤病变，也可抑制肿瘤发展进程，在口腔鳞状细胞癌的发生发展中起着重要作用，对口腔鳞状细胞癌的侵袭转移、血管生长有着不容忽视的作用，逐渐成为肿瘤免疫和治疗的研究热点之一。目前靶向TAMs 的肿瘤治疗尚在探讨中，需加大研究广度与深度，为口腔鳞状细胞癌的治疗提供新方向。