射波刀治疗原发性肝癌的临床研究进展

王锡林，刘娟，曲震

解放军联勤保障部队第九七〇医院全军肿瘤无创中心，山东 烟台 264002

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，目前在全球范围内，原发性肝癌的发病率和病死率分别居第六位和第二位[1]，在中国其发病率和病死率分别居第四位和第三位，2018年中国原发性肝癌的发病人数和死亡人数约为39.28万和36.89万[2]。原发性肝癌的常见治疗方法包括手术切除、放疗、肝动脉介入化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融、靶向药物、免疫药物治疗等。肝癌发病隐匿且进展迅速，大部分患者就诊时已为中晚期，丧失了手术机会，部分早期肝癌患者由于肿瘤邻近大血管等原因不能手术或不愿手术，放疗在原发性肝癌局部治疗中的地位就显示出来。中国90%以上的原发性肝癌是肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[3]，肝癌多数是由肝炎、肝硬化发展而来，正常肝脏组织耐受剂量较低，传统的放疗技术由于缺乏有效的准确定位，正常肝脏组织受到照射的体积较大，容易导致肝功能减退和肝纤维化，常规的外放疗不能达到根治性剂量，治疗效果较差[4]。近年来，随着放射技术的发展，以射波刀为代表的立体定向放射治疗在原发性肝癌的治疗中越来越受到重视。射波刀系统主要由LINAC系统（6 MV的X线）、影像系统、机械臂系统、同步呼吸追踪系统、治疗床和目标定位系统组成，真正意义上实现了肿瘤的精确定位、精确计划和精确治疗。射波刀治疗系统能够利用其本身的非共面、非等中心及1200条不同方位的射线束的特点，设计出与肿瘤形态非常吻合的治疗计划，且利用其独特的金标追踪肿瘤方式和同步呼吸追踪系统，最大限度地避免呼吸动度对肝脏肿瘤放疗的干扰，在治疗中实时监测和修正肝脏肿瘤位置的偏差，总体误差小于1 mm，对肿瘤可达到较高的根治性照射剂量，而对肝癌周围正常组织或周围胃肠脏器照射剂量较低，放射损伤较小[5]。同时，射波刀等立体定向放疗系统采用的大剂量、低分割治疗方式，单次最高放射剂量达到5～10 Gy，治疗次数1～5次，可降低肝癌放疗后肿瘤细胞损伤的DNA修复机会，减少放射损失，显著增加放疗的生物效应。射波刀治疗明显提高了局部治疗效果，减少不良反应。另外，射波刀治疗通过短时间杀灭大量的肝癌细胞，使其细胞内的抗原大量释放到血液中，提高了肿瘤抗原呈递，上调了主要组织相容复合物-Ⅰ类分子的表达[6]，刺激患者机体T细胞免疫系统，增加全身治疗的效果[7]。为进一步阐明射波刀及其联合方法治疗原发性肝癌的临床疗效和不良反应等，本文就目前的临床研究进展进行综述。

1 射波刀单独治疗原发性肝癌

1.1 射波刀治疗早期原发性肝癌

早期原发性肝癌的治疗首选手术，术后1年、3年和5年的生存率可分别达80%～92%、61%～86%和41%～75%[8]，也可行射频消融、肝移植等治疗，但临床许多患者由于身体或经济等原因，无法进行上述治疗，此时可首先选择射波刀治疗。射波刀与上述治疗相比，具有无创、无痛、无手术或针道播散等优势，并且多项研究显示总剂量为35～60 Gy/3～8 f的射波刀治疗早期原发性肝癌，有效率可高达90%～98%，术后1年和3年的生存率分别为92%～100%和76%～78%，不良反应一般为1～2级的胃肠道反应和骨髓抑制，对症治疗后均缓解，未见放射性肝损伤[9-10]。

射波刀治疗早期肝癌的临床疗效不劣于手术或射频消融，并且由于射波刀对血管及胆管的损伤较小，对于治疗侵犯血管、侵犯胆管、直径＞3 cm或TACE后复发、射频消融治疗后复发的HCC具有较好的疗效，不良反应轻[11]。用射波刀和射频消融分别治疗早期HCC患者，客观有效率、1年局部控制率和1年总生存率比较，差异均无统计学意义[12]；射波刀治疗HCC的3年局部复发率为5.3%，明显低于射频消融治疗的12.9%[11-12]。一项回顾性研究显示，采用射波刀立体定向放疗和手术切除分别治疗小肝癌，治疗后的1年、3年和5年无进展生存（progression-free survival，PFS）率和总生存（overall survival，OS）率均无明显差异[13]。

在早期肝癌的射波刀治疗中，关注患者疗效的同时，也要密切关注患者的肝脏放疗毒性，多项研究提示射波刀治疗早期肝癌时，患者的V25和正常肝脏体积分别与患者的肝脏毒性和放射诱导的肝脏损伤有关[14]，45 Gy/3 f剂量的射波刀治疗肝癌时，患者全肝体积应＞1162 cm3，正常肝脏体积应＞1148 cm3，才能确保治疗安全性，否则就会出现放疗性肝损伤[15]，在这个放疗剂量下，有严重肝硬化的患者容易出现放射性肝炎[16]。

1.2 射波刀治疗中晚期原发性肝癌

中国大多数肝癌患者确诊时已为中晚期，无法手术，以索拉非尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂在其治疗中有着重要作用[17]。合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的中晚期肝癌患者由于门脉高压容易导致上消化道出血、肝功能衰竭等并发症，生活质量差，预后差，索拉非尼对其治疗有一定的局限性，而射波刀对合并PVTT的肝癌患者治疗有效率可高达70%～75%，1年生存率为33.3%～56.7%[18-19]，明显提高此类患者的生活质量，改善预后。研究表明，射波刀治疗中晚期原发性肝癌，疾病控制率为53%，中位OS可达9～17个月，不良反应主要为1～2级的疲劳、胃肠道反应，均治疗后好转[20-22]，对于肿瘤体积较大的患者，有时远期疗效甚至优于索拉非尼[23]。

2 射波刀联合其他方法治疗原发性肝癌

目前恶性肿瘤已进入综合治疗时代，原发性肝癌也不例外，射波刀联合TACE或化疗等，均取得了良好的疗效，且没有明显的不良反应。

2.1 射波刀联合TACE治疗肝癌

TACE在临床上常用来治疗无法手术的肝内多发转移的肝癌患者[24]，但其3年生存率一般不超过20%[25]。射波刀联合TACE治疗肝癌明显提高了治疗效果。射波刀联合TACE、单纯进行射波刀、单纯进行TACE治疗肝癌，无论是近期有效率，还是1年、3年生存率，前者均明显高于后两者，且患者生活质量明显提高，未见明显的不良反应[26-28]。射波刀联合TACE治疗肝癌疗效明显优于单独TACE或射波刀治疗，考虑原因：TACE后肿瘤病灶缩小，有利于提高射波刀放疗剂量；TACE后病灶沉积的碘油使病灶边界更加清晰，有利于射波刀定位放疗；TACE后，部分缺乏血供疗效较差的病灶可使用射波刀给予精确治疗，取得较好的肿瘤局部控制率；TACE后肿瘤内的化疗药物可能起到射波刀放疗增敏作用；射波刀局部放疗后，改变了肿瘤的局部微环境，有利于提高TACE的疗效。目前射波刀联合TACE广泛应用于中晚期肝癌的临床治疗。

2.2 射波刀联合全身化疗治疗肝癌

由于全身化疗治疗肝癌效果差，患者治疗中不良反应较重，耐受差[29]，目前临床上全身化疗及其联合其他方法治疗肝癌的报道较少。杨莹等[30]对复发转移的原发性肝癌进行射波刀联合口服单药替吉奥化疗，患者1年、3年生存率和中位生存期分别为65.00%、17.15%和13.5个月，均明显优于单纯射波刀治疗患者的46.34%、7.32%和10.5个月；不良反应均为1～2级的胃肠道反应、骨髓抑制和肝功能受损，两组间未见明显差异。

2.3 射波刀联合免疫检查点抑制剂治疗肝癌

免疫检查点抑制剂治疗是近几年发展迅速的一种肿瘤全新治疗方法[31]，通过阻断T细胞活化第二信号的转导提高T细胞免疫功能。临床上用于治疗肝癌的免疫检查点抑制剂为T细胞上的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抗体伊匹单抗（Ipilimumab）、肿瘤细胞上的程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）抗体阿特珠单抗（Atezolizumab）、度伐鲁单抗（Durvalumab）[32-34]和T细胞上的PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumbab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）[35-36]，这些免疫检查点抑制剂单独治疗肝癌的客观有效率一般为20%～30%。放疗通过促进肿瘤细胞形成肿瘤疫苗，影响肿瘤免疫抑制，增强对肿瘤免疫的应答和提高全身免疫力[37]。大量研究已显示，放疗联合免疫治疗对肝转移瘤、恶性黑色素瘤和肺癌有明显的疗效[38-40]，但目前临床上射波刀联合免疫检查点抑制剂治疗肝癌的报道较少。Liu等[41]报道了3例有乙肝病史的中晚期胆管癌患者，全外显子基因检测结果均提示程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）表达＜1%，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）低，微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）和错配修复基因完整（proficient mismatch repair，pMMR）。一般情况下，PD-L1低表达、TMB低、MSS或pMMR患者采用PD-1抗体免疫治疗效果差，但这3例患者采用射波刀联合PD-1抗体治疗，射波刀的总剂量为52～55 Gy/4～5 f，PD-1 抗体治疗周期为 5～16 个周期，2例患者取得了临床部分缓解，1例患者完全缓解维持了11个月，3例患者远处转移的淋巴结均明显缩小或消失，均显示了良好的治疗效果，也均未出现明显的不良反应。这个研究提示通过与射波刀联合治疗，免疫检查点抑制剂治疗对那些原本免疫治疗效果差的患者也可取得较好的疗效，进一步扩展了用药人群。射波刀与免疫治疗联合治疗肝癌是一种极具前景的治疗模式，需要进一步探讨研究。

2.4 射波刀联合靶向药物治疗肝癌

常见的肝癌靶向药物治疗一线药物有索拉非尼和乐伐替尼，均是酪氨酸激酶抑制剂，两者均可阻断血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体等受体和激酶的活性发挥抗肿瘤的作用[42-43]。二线药物主要有瑞戈非尼和卡博替尼，均是多激酶抑制剂，可用于索拉非尼耐药的患者，但其中位OS均较安慰剂组延长不超过3个月[44-45]。一项回顾性研究显示射波刀联合索拉非尼治疗伴有PVTT的无法手术的中晚期肝癌患者的客观有效率达77.7%，1年和2年生存率分别为55.6%和17.7%，数值上均明显高于单纯射波刀组，但差异均无统计学意义[19]，考虑与其样本量较少有关，值得进一步临床研究。

3 小结

射波刀单独和联合其他方法治疗原发性肝癌优势明显，均显著提高了治疗效果，减轻了不良反应，但这些研究基本都是回顾性研究，且太多为单中心，有一定的局限性，需要进一步进行大规模的前瞻性研究。并且目前射波刀治疗时的单次剂量和总剂量尚未有统一的最佳标准，射波刀联合其他方法治疗肝癌时的最佳放疗时机和剂量也缺乏统一，这均需在今后的临床工作中进一步研究探讨。