白细胞介素- 6、C-反应蛋白和降钙素原对儿童血液肿瘤感染的预测价值

刘娟，周璇，张蕾，何璐伟

信阳市中心医院儿科，河南 信阳 464000

血液肿瘤是一种造血系统恶性肿瘤，常见于儿童，虽然与其他恶性肿瘤相比，血液肿瘤的患病率较低，但该病发病进展快、病死率高，患者生存期短，预后较差[1]。化疗是治疗恶性血液肿瘤的有效手段，但临床大剂量使用化学药物时会诱发骨髓抑制，长时间的不良反应会降低患者各种血细胞水平，增加感染风险[2]。虽然目前血液肿瘤患儿的预后已获得较大改善，但感染仍是小儿血液肿瘤死亡的重要原因之一[3]，因此，快速有效识别早期感染对临床诊疗、改善患儿的预后有重要意义。但血液感染难以采用血常规、影像学等常用手段进行判定，选取合适、灵敏、准确的检测指标成为临床的研究热点。细胞因子由免疫细胞分泌，且是具有广泛生物学功能的蛋白质，其水平与感染密切相关，既往相关研究证实[4-6]，血清C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及降钙素原（procalcitonin，PCT）可作为感染的标志蛋白。CRP是一种急性期反应蛋白，机体感染或组织损伤时会急剧升高，具有激活补体、增强吞噬细胞的作用，与感染有一定关系。IL-6是参与炎性反应的重要细胞因子，可反映炎性反应的程度。PCT在人体内的半衰期为20～24 h，生理条件下PCT水平较低，血清中较难检测，而急性慢性感染患者血清PCT水平可明显升高，因此，可作为一种灵敏度和特异度均较高的常用细菌感染疾病血清学标志物。近年来，亦有诸多研究表明[7-8]，IL-6、CRP及PCT等指标对各类感染有一定诊断价值，其水平与感染程度密切相关。目前，关于IL-6、CRP及PCT预测儿童血液肿瘤感染的相关文献报道较少，本研究回顾性分析90例血液肿瘤患儿的临床资料，旨在分析血清IL-6、CRP及PCT预测血液肿瘤感染情况及感染程度的临床价值，以期为早期动态评估病情、及时指导治疗提供理论，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月至2019年1月信阳市中心医院收治的血液肿瘤患儿的临床资料。纳入标准：明确诊断为血液恶性肿瘤，有明确病理学诊断依据；住院时间≥24 h，均于住院24 h内进行IL-6、CRP及PCT检测；均行常规血培养及细胞学培养；病例及随访资料完整。排除标准：血栓疾病史；合并严重气胸或心律失常；合并先天性心脏病；合并其他系统恶性肿瘤；合并慢性阻塞性肺疾病、结核病、风湿性及类风湿性关节炎、红斑狼疮等；妊娠期或哺乳期妇女；合并严重肝肾等器官功能不全或障碍；精神障碍或沟通障碍患者；留取标本前已使用抗生素。依据纳入和排除标准，本研究共纳入120例血液肿瘤患儿，男63例，女57例；年龄6个月～12岁，平均（4.81±1.09）岁；急性髓细胞白血病70例，急性淋巴细胞白血病17例，多发性骨髓瘤17例，淋巴瘤11例，慢性淋巴细胞白血病5例；TNM分期：Ⅰ期56例，Ⅱ期42例，Ⅲ～Ⅳ期22例；淋巴结转移36例，无淋巴结转移84例。

1.2 检测方法

所有患者均空腹静脉采血3～5 ml，3000 r/min离心10 min后分离血清与血浆，分别分装于干燥试管中，-80℃低温保存，采用免疫荧光法检测血清IL-6水平，采用免疫投射比浊法检测血清CRP水平，采用免疫荧光层析法检测血清PCT水平。收集120例血液肿瘤患儿的性别、年龄、疾病种类、感染可能性评分（infection probability score，IPS）[9]、血清IL-6、CRP及PCT水平等临床特征，血液肿瘤患儿感染的影响因素采用多因素Logistic回归分析。

1.3 诊断标准

临床感染诊断标准：①表现病灶迁徙或全身为明显感染灶的中毒症状；②皮肤出现不明原因的血点、皮疹；③肝脾无原因肿大，且中粒细胞明显增多；④细胞学结果检测出病原菌。感染性休克诊断标准：对严重感染患者予以充足的液体复苏后仍伴有无法纠正且持续性的低血压状况。体温＞38℃或＜36℃，存在①②③之一，合并④，即可诊断为感染。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计学分析，计数资料以例数和率（%）表示，-组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线及曲线下面积（area under curve，AUC）分析血清IL-6、CRP及PCT预测血液肿瘤患儿感染的价值，确定临界值；血液肿瘤患儿感染的影响因素采用多因素Logistic回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清IL- 6、CRP及PCT水平比较

本研究共纳入120例血液肿瘤患儿，未发生感染87例，发生感染33例，感染率为27.50%（33/120），分别作为感染组（n=33）和非感染组（n=87），并依据感染程度分为临床感染组（n=18）及感染性休克组（n=15）。感染性休克组患儿血清IL-6、CRP及PCT水平均高于临床感染组和未感染组患儿，临床感染组患儿血清IL-6、CRP及PCT水平均高于未感染组患儿，差异均有统计意义（P＜0.05）。（表1）

表1 不同感染程度血液肿瘤患儿血清IL- 6、CRP及PCT水平比较（x± s）

2.2 IL- 6、CRP及PCT对血液肿瘤患儿感染的预测价值

ROC曲线结果显示，IL-6、CRP及PCT诊断儿童血液肿瘤感染的AUC分别为0.800、0.958、0.742，诊断灵敏度分别为0.552、0.954、0.805，临界值分别为 63.86 ng/L、9.93 mg/L、0.17 ng/L。（表 2、图1）

表2 IL- 6、CRP及PCT对血液肿瘤患儿感染的预测价值

2.3 感染组和未感染组患儿临床特征的比较

感染组和未感染组患儿性别、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；感染组患儿年龄小于未感染组，IPS评分、IL-6、CRP及PCT水平均高于未感染组患儿，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 感染组与未感染组患儿临床特征的比较

2.4 血液肿瘤患儿感染影响因素的多因素分析

将年龄、IPS评分、IL-6水平、CRP水平和PCT水平作为自变量，血液肿瘤患儿感染情况作为因变量纳入Logistic回归分析，结果显示，IPS评分≥12分、IL-6≥63.86 ng/L、CRP≥9.93 mg/L 及 PCT≥0.17 ng/L均是血液肿瘤患儿感染的独立危险因素（P＜0.05）。（表4）

表4 血液肿瘤患儿感染影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

血液肿瘤是一种造血系统恶性疾病，随着环境、饮食结构及装修材料的变化，血液恶性疾病的患病率呈明显上升趋势，不仅给家庭造成沉重的经济负担，还给患者的身心带来极大的痛苦与压力。与其他恶性肿瘤相比，血液肿瘤患者病情更为严重、生存期更短、临床疗效及预后更差，随着临床化疗方法的日益完善，血液肿瘤的控制率及生存周期明显提高，但化疗导致的骨髓造血抑制、免疫功能损伤、黏膜屏障损坏等不良反应，也会增加血液感染的风险，相关研究表明，血液感染是血液肿瘤患者的常见并发症，亦是恶性血液肿瘤患儿死亡的重要原因，感染性休克更是影响血液肿瘤患者生存周期的重要因素[10-11]。因此，快速诊断、对症处理是降低血液感染的关键，本研究中，血液肿瘤患儿的感染率为27.50%，高于既往研究报道[12]，这可能与研究对象的组成成分、地区、血液感染发生率幅度增加等相关。

IL-6是由单核细胞及巨噬细胞产生，机体感染情况下其会发生级联反应，在机体产生炎症、细胞坏死及肿瘤细胞抗原刺激下，IL-6水平均会明显升高，且可在感染2 h后迅速出现，半衰期较长[13]，目前，临床研究对IL-6预测血液肿瘤感染的价值仍存在争议，有研究认为其预测价值较低[14-15]，但亦有研究表明IL-6的预测价值较高[16-17]。CRP是一种非特异性炎性因子，机体发生感染时，其水平会显著上升，对清除机体病原微生物、坏死细胞、促进免疫功能等有积极作用，因此，CRP水平与炎症程度密切相关，炎症程度越严重，CRP水平越高[18]。PCT无活性作用，严重细菌、真菌、寄生虫感染及脓毒症和多脏器官功能衰竭状态下，PCT水平会升高，但自身免疫、过敏和病毒感染及非感染性炎性反应时，PCT水平不会发生明显变化[19]。正常人的血清PCT水平极低，感染2～3 h后PCT水平开始急剧升高，幅度与感染的严重程度呈正相关，发生感染性休克时，患者血清的PCT水平上升更显明显，但若超过一定范围，可能导致患者死亡，因此，PCT可作为早期预测感染及评估预后的可靠指标。

本研究比较不同感染程度患儿血清IL-6、CRP及PCT水平，研究显示，感染性休克组患儿血清IL-6、CRP及PCT水平均高于临床感染组和未感染组患儿，临床感染组患儿血清IL-6、CRP及PCT水平均高于未感染组患儿，表明感染患儿IL-6、CRP及PCT水平高于未感染患儿，且感染程度越严重，IL-6、CRP及PCT水平越高，提示IL-6、CRP及PCT均与血液肿瘤患者的感染程度有一定相关性，能够预测感染情况及感染程度。关于IL-6、CRP及PCT预测血液感染的机制，认为原因是IL-6会在炎症、细胞坏死及肿瘤细胞抗原刺激等情况下显著升高，CRP的清除病原微生物、坏死细胞等作用使其在炎症状态下显著升高，PCT则在机体感染后大幅度升高，且上升幅度与感染程度呈正相关，由此可见，IL-6、CRP及PCT均可作为预测血液肿瘤感染及评估感染严重程度的重要指标。

Logistic回归分析结果显示，IPS评分、IL-6、CRP及PCT均是血液肿瘤患儿感染的独立危险因素，其中IPS是客观评价患者感染发生可能性的一种评分系统，较早运用于监测ICU患者，应用IPS预测患者行机械通气的必要性及机械通气的时间，并评估ICU患者院内感染情况[20]，近年来，相关学者将IPS评分系统运用于血液肿瘤感染预测，证实IPS具有较高的灵敏度，其最佳预测值为13，即IPS＞13分表明患者发生血液感染的可能性较大[21]，因此，IPS评分越高，血液肿瘤感染风险越高。而IL-6、CRP及PCT亦是影响血液肿瘤患儿感染的独立危险因素，其OR值分别为2.787、3.747、3.171，说明高IL-6、CRP及PCT水平患儿发生血液感染风险是低水平患儿的2.787、3.747、3.171倍。

ROC曲线结果显示，IL-6、CRP及PCT诊断血液肿瘤患儿感染的AUC分别为0.800、0.958、0.742，说明三者诊断血液肿瘤患儿感染的发生风险均较高，其中CRP血液肿瘤患儿感染的诊断灵敏度最高，PCT次之，IL-6，其临界值分别为63.86 ng/L、9.93 mg/L、0.17 ng/L，即IL-6超过63.86ng/L、CRP超过9.93 mg/L或PCT超过0.17 ng/L，则可提示血液肿瘤患儿可能发生血液感染。

综上所述，IL-6、CRP与PCT对血液肿瘤患儿感染有一定预测价值，其水平越高，表明感染程度越严重。但本研究仍有不足之处，本研究纳取样本量较少且为回顾性研究，需扩大样本量经前瞻性研究进一步证实；且以上研究相关因子间的发生机制及相互影响程度尚未明确，还需进一步深入讨论研究。