中性粒细胞与淋巴细胞比和前列腺特异性抗原对前列腺癌发生去势抵抗的预测价值

宋益挺，杜永辉，赵刚刚

1西安医学院第一附属医院泌尿外科，西安 710077

2西安医学院第二附属医院泌尿外科，西安 710038

前列腺癌是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤，欧美地区多见，占男性恶性肿瘤病死原因的第二位[1]。85%的临床前列腺癌发生于65岁以上的老年人，40岁以下的人群极少发病。近年来，随着人口的老龄化及生活方式的改变，中国前列腺癌的发病率有明显增加趋势。目前，手术是治疗早期前列腺癌的主要方法，而晚期前列腺癌患者主要采用内分泌治疗[2-3]。内分泌治疗一段时间后，激素敏感性前列腺癌会进展为去势抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC），预后极差[4]。因此，寻找影响影响前列腺癌病情发生、进展及导致发生CRPC的相关因素并及时给予针对性干预可以改善前列腺癌患者的预后。研究显示，各项炎症指标在前列腺癌的发生、发展中发挥重要作用[6]。本研究就中性粒细胞与淋巴细胞比（neutrophil to lym-phocyte ratio，NLR）、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）对前列腺癌CRPC发生的预测价值进行了分析，以此提高该病的诊治水平，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年4月至2019年5月西安医学院第一附属医院收治的前列腺癌患者的临床资料。纳入标准：未合并其他恶性病变；免疫功能正常；均经病理活检确诊，且均首次接受治疗；临床资料完整。排除标准：合并心、肝、肾等功能不全；合并神经功能、认知功能障碍；隐睾、睾丸缺损等先天性缺陷。依据纳入和排除标准，本研究共纳入152例前列腺癌患者，年龄49～90岁，平均（74.26±6.45）岁；肿瘤分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期69例，Ⅳ期62例；骨转移72例；Gleason评分≥8分69例；主要表现为尿频、夜尿增多等。

1.2 治疗方法

采用去势+抗雄激素治疗，包括药物去势和手术去势，其中药物去势49例，患者皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每4周注射1次；手术去势50例。采用卡鲁胺进行抗雄激素治疗，每天1次，每次50 mg。

1.3 观察指标和评价标准

①穿刺前清晨空腹抽取患者5 ml静脉血，静置离心，采用全自动生化分析仪检测PSA水平，检测外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，并计算NLR。同时检测患者前列腺癌临床相关指标C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白蛋白等。②改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）根据患者CRP水平进行评估，CRP≤10 mg/L为 0分，CRP＞10 mg/L、白蛋白≥35 g/L为1分，CRP＞10 mg/L、白蛋白＜35 g/L为2分。③于B超引导下进行穿刺活检，活检标本由病理科医师根据Gleason评分标准进行评分。④治疗后，对患者进行为期1年的随访，观察前列腺癌患者CRPC发生情况，前列腺癌患者发生CRPC的独立危险因素采用多元Logistic回归分析。CRPC诊断标准：血清睾酮值达到去势水平（＜50 μg/L或＜1.7 nmol/L）；连续3次测得的血清PSA升高，较最低值升高50%以上。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示；计数资料以例数和率（%）表示，比较采用χ2检验；前列腺癌患者发生CRPC的独立危险因素采用多元Logistic回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同NLR、PSA前列腺癌患者临床特征的比较

根据陈一鸣等[6]报道的截断值（PSA为100.0 ng/ml，NLR为2.3）进行分组，152例前列腺癌患者中，NLR升高80例，降低72例，分别作为NLR升高组（n=80）和NLR降低组（n=72）。NLR与前列腺癌患者年龄、去势方法、血红蛋白及白蛋白水平可能无关（P＞0.05），与前列腺癌患者的肿瘤分期、骨转移情况、Gleason评分及mGPS评分等可能有关（χ2=6.371、5.403、13.414、6.828，P＜0.05）。152例前列腺癌患者中，PSA升高82例，降低70例，分别作为PSA升高组（n=82）和PSA降低组（n=70）。PSA与前列腺癌患者年龄、去势方法、骨转移情况、血红蛋白及白蛋白可能无关（P＞0.05）；与前列腺癌患者的肿瘤分期、Gleason评分及mGPS评分等可能有关（χ2=4.852、9.295、4.208，P＜0.05）。（表1）

表1 不同NLR、PSA前列腺癌患者的临床特征[n（%）]

2.2 前列腺癌患者进展至CRPC影响因素的单因素分析

随访1年，未出现因前列腺癌或其他原因死亡的患者，152例患者中，66例（43.42%）进展为CRPC，86例未进展为CRPC，单因素分析结果显示，不同年龄、不同去势方法的前列腺癌患者进展至CRPC率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。不同肿瘤分期、骨转移情况、Gleason评分、mGPS评分、PSA水平、NLR前列腺癌患者进展至CRPC率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 前列腺癌患者进展至CRPC影响因素的单因素分析（ n=152）

2.3 前列腺癌患者进展至CRPC影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的肿瘤分期、骨转移情况、Gleason评分、mGPS评分、NLR、PSA作为自变量，前列腺癌患者进展至CRPC作为因变量纳入Logistic回归分析，结果显示，肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期、有骨转移、Gleason评分≥8分、mGPS评分为1～2分、PSA≥100.0 ng/ml及NLR≥2.3是导致前列腺癌患者发生CRPC的独立危险因素（P＜0.05）。（表3）

表3 前列腺癌患者进展至CRPC影响因素的Logistic分析

3 讨论

前列腺癌是指发生在前列腺的一种恶性肿瘤，病理类型多种多样，其中以导管腺癌最为常见[7]。相关研究显示，前列腺癌患者预后较差，已成为严重影响男性居民生活质量和身心健康的公共卫生问题[8]。因此，早期诊断、及时治疗对前列腺癌患者尤其重要。

近年来，随着临床研究的不断深入，人们对炎症也越来越重视，且国内外均有研究证实，恶性肿瘤患者的预后与多种相关炎性指标密切相关[9]。NLR、PSA是反映肿瘤负荷的重要指标，研究证实，其与多种肿瘤的预后关系密切，在前列腺癌诊断和预后评估中有重要价值[10]。同时，前列腺癌患者经内分泌治疗后早期出现CRPC往往提示更短的生存期，预后更差。目前，有关NLR、PSA对前列腺癌CRPC发生的预测价值报道，国内外均较少见[11-12]。本研究结果发现，PSA、NLR升高或降低与前列腺癌肿瘤分期、Gleason评分及mGPS评分等多项临床特征有关，PSA、NLR升高患者的Gleason评分及mGPS评分更高，肿瘤分期以Ⅲ～Ⅳ期居多，患者病情也更为严重，这与既往文献报道一致[13]。同时，PSA及NLR升高均是导致前列腺癌患者发生CRPC的独立危险因素，PSA、NLR越高，患者发生CRPC风险越大，生存期越短。表明PSA、NLR在前列腺癌患者CRPC发生的病理及生理过程中起着重要作用。

目前，关于NLR、PSA升高促进肿瘤进展的机制尚未明确，其中NLR升高可能是因为机体淋巴细胞减少，中性粒细胞增多，从而导致中性粒细胞依赖的促肿瘤反应被激活，淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应受到抑制。Uemura等[14]研究发现，PSA通过促进成骨细胞增殖及破骨细胞凋亡而在前列腺癌的骨转移中发挥重要作用。中性粒细胞除可作为免疫细胞杀伤肿瘤细胞外，还可分泌大量细胞因子，促进肿瘤生成与侵袭；中性粒细胞还可表达中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophilgelatinase associated lipocalin，NGAL），杨红彩等[15]研究表明，CRPC患者的NGAL呈高表达，下调NGAL的表达可有效抑制肿瘤生长与侵袭。机体主要依赖T淋巴细胞发挥前列腺癌细胞的免疫作用，但T淋巴细胞数量减少，CD4+/CD8+降低，可导致细胞介导的免疫负荷作用占优势，从而促进前列腺癌的发生、进展。此外，本研究Logistic回归分析结果显示，肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期、有骨转移、Gleason评分≥8分、mGPS评分为 1～2分、PSA≥100.0 ng/ml及NLR≥2.3是导致前列腺癌患者发生CRPC的独立危险因素（P＜0.05），表明患者肿瘤本身发展情况亦可导致CRPC发生，此外，PSA、NLR均可作为临床评估前列腺癌患者疾病进展和CRPC发生的重要指标。

综上所述，PSA、NLR与前列腺癌患者的肿瘤分期、Gleason评分及mGPS评分等临床特征密切相关，PSA、NLR升高是导致CRPC发生的独立危险因素，可作为预测前列腺癌CRPC发生的重要指标。