依普利酮治疗原发性高血压疗效和安全性的Meta分析

张平，邹婧，高存州

在我国，原发性高血压是最常见的心血管疾病，可对心、脑、肾等重要脏器的结构和功能造成损伤，严重威胁人们的生命安全。因此，选择有效、合理的药物进行治疗尤为重要。第二代醛固酮受体拮抗剂依普利酮，与螺内酯一样，通过竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，阻断水钠重吸收，从而降低血压，其治疗原发性高血压的疗效及安全性虽已有报道，但本次系统评价纳入了最新的相关研究，为临床应用提供更为可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验，至少随访8周。

1.1.2 研究对象符合原发性高血压诊断标准，即收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。排除继发性高血压、恶性高血压、冠心病、严重肝肾功能不全、严重瓣膜性心脏病、糖尿病、对实验药品成分过敏者。

1.1.3 干预措施对照组接受安慰剂或其他类型降压药治疗，实验组接受依普利酮治疗。

1.1.4 结局指标降压疗效的观察指标为平均血压（收缩压和舒张压）变化，副作用的效应指标为总不良反应和严重不良反应的发生率。

1.1.5 排除标准排除动物实验、综述、资料不完整、无法获取全文、重复发表的文献。

1.2 文献检索计算机检索EMbase、PubMed、Cochrane图书馆、CNKI、维普、万方。中文用检索词“（醛固酮拮抗剂or依普利酮）and高血压”，英文检索词为：“（aldosterone antagonist or eplerenone）and（hypertension or high blood pressure）”。文献语种限中英文。检索时间为建库至2019年5月。

1.3 资料提取文献资料用统一的表格，提取资料项目主要包括发表年份、研究类型、随机分配的病例数、人口学特征、干预措施、疗程、平均血压（收缩压和舒张压）变化和总不良反应与严重不良反应例数。所有的数据均输入系统评价管理软件（RevMan 5.3）软件进行研究结果分析与报告。由2名研究员独立提取资料，遇不同意见时，通过讨论解决。

1.4 质量评价根据Cochrane协作网推荐的评估方法对纳入的文献进行评估。主要包括：①选择偏倚的防止：是否真正采用随机方法并对随机进行分配隐藏。②实施偏倚的防止：研究对象及实施研究措施者是否采用盲法。③失访偏倚的防止：退出和失访是否完全描述；是否采用意向治疗分析。④测量偏倚的防止：是否采用统一、标准化的测量方法；评价员是否采用盲法。⑤报告偏倚的防止：是否存在发表偏倚、语言偏倚及引文偏倚等；⑥其他偏倚的防止。

1.5 统计学分析采用RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析。计量资料以加权均数差（WMD）及95%置信区间（CI）表示，计数资料以比值比（OR）及95%CI表示。应用χ2检验和I2检验评价同类研究间的异质性，若I2≤50%，研究间存在异质性的可能性小，采用固定效应模型；若I2＞50%，研究间存在异质性，使用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索出相关文献917篇，其中中文177篇，英文740篇；排除重复文献552篇，通过阅读题目和摘要排除与本研究不符的文献309篇，余下56篇通过进一步阅读全文排除24篇，最终32篇文献阅读全文后，根据纳入和排除标准确定纳入15篇[1-15]文献，其中中文5篇，英文10篇。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价3900例患者纳入研究，基本情况见表1，质量评价见图1～2。

表1 纳入研究的基本情况

2.3 Meta分析

2.3.1 依普利酮vs. 安慰剂6篇文献[1,2,4,6,8,10]共1827例患者进行了依普利酮与安慰剂相比降压疗效和安全性的研究。疗效方面，各研究间存在高度异质性差异（收缩压：I2=99%；舒张压：I2=99%），采用随机效应模型，结果显示：与安慰剂相比，依普利酮能显著降低收缩压（WMD=-8.70 mmHg，95%CI：-8.84～-8.57，P＜0.00001）与舒张压（WMD=-4.49 mmHg，95%CI：-4.58～-4.41，P＜0.00001），差异均有统计学意义（图3～4）。

图1 偏倚风险图

图2 偏倚风险汇总

图3 依普利酮与安慰剂相比收缩压降低效果的分析

图4 依普利酮与安慰剂比较舒张压降低效果的分析

安全性方面，各研究间同质性良好（总不良反应：I2=2%；严重不良反应：I2=18%），采用固定效应模型，结果显示：与安慰剂相比，依普利酮总不良反应（OR=1.24，95%CI：1.00～1.54，P=0.40）与严重不良反应（OR=1.87，95%CI：0.44～5.64，P=0.29）的发生率差异无统计学意义（图5～6）。

图5 依普利酮与安慰剂比较总不良反应发生率的分析

图6 依普利酮与安慰剂比较严重不良反应发生率的分析

图7 依普利酮与其他抗高血压药物相比收缩压降低效果总分析

图8 依普利酮与其他抗高血压药物相比舒张压降低效果总分析

图9 依普利酮与各类抗高血压药物相比收缩压降低效果分析

2.3.2 依普利酮vs. 其他抗高血压药物11篇文献[2-5,7,9,11-15]共2135例患者进行了依普利酮与其他抗高血压药物相比降压疗效和安全性的研究。疗效方面，各研究间存在高度异质性差异（收缩压：I2=100%；舒张压：I2=100%），采用随机效应模型，结果显示：与其他抗高血压药物相比，依普利酮对收缩压（WMD=-3.00 mmHg，95%CI：-3.15～-2.86，P＜0.00001）和舒张压（WMD=-0.87 mmHg，95%CI：-0.96～-0.78，P＜0.00001]的降低效果更加明显，差异有统计学意义（图7～8）。进一步分析发现，依普利酮对收缩压的降低效果不及螺内酯（WMD=6.40 mmHg，95%CI：5.89～6.91，P＜0.00001）和依那普利（WMD=0.70 mmHg，95%CI：0.05～1.35，P=0.03），优于氨氯地平（WMD=-0.40 mmHg，95%CI：-0.66～-0.14，P=0.003）和血管紧张素受体拮抗剂（WMD=-6.13 mmHg，95%CI：-6.33～-5.94，P＜0.00001），差异均有统计学意义（图9）。依普利酮对舒张压的降低效果不及螺内酯（WMD=3.10 mmHg，95%CI：2.75～3.45，P＜0.00001）、依那普利（WMD=1.43 mmHg，95%CI：1.05～1.80，P＜0.00001）和氨氯地平（WMD=2.40 mmHg，95%CI：2.23～2.57，P＜0.00001），优于血管紧张素受体拮抗剂（WMD=-3.19 mmHg，95%CI：-3.31～-3.07，P＜0.00001），差异均有统计学意义（图10）。

图10 依普利酮与各类抗高血压药物相比舒张压降低效果分析

安全性方面，各研究间同质性良好（总不良反应：I2=0%；严重不良反应：I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：与其他抗高血压药物相比，依普利酮总不良反应（OR=0.98，95%CI：0.80～1.20，P=0.84）与严重不良反应（OR=1.98，95%CI：0.84～4.65，P=0.12）的发生率差异无统计学意义（图11～12）。

图11 依普利酮与其他抗高血压药物相比总不良反应发生率的总分析

图12 依普利酮与其他抗高血压药物相比严重不良反应发生率的总分析

3 讨论

高血压病现已为全球疾病负担的首位病因[16]，其机制涉及心血管、神经及内分泌等多个系统。由于肾素-血管紧张素-醛同酮系统激活是高血压病发生的重要机制之一，因此，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或醛固酮受体拮抗剂均可达到降低血压的目的。然而，研究发现仅使用ACEI或ARB后部分患者血浆醛固酮会出现先下降再升高，即“醛固酮逃逸”现象[17]，且ACEI出现醛固酮逃逸的时间更短、程度更重[18]，当在此基础处上加用醛固酮受体拮抗剂后可有效抑制醛固酮逃逸[19]，表明醛固酮受体拮抗剂可用于难治性高血压的治疗。第一代醛固酮受体拮抗剂螺内酯由于其严重的性激素相关副作用限制了其应用。新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮，与螺内酯相比，提高了对盐皮质激素受体的选择性，且几乎无性激素相关副作用，在高血压的治疗方面具有广泛的应用前景。

研究显示，与安慰剂相比，依普利酮可有效降低血压。与其他抗高血压药物总体比较发现，依普利酮在降压方面有一定优势。进一步分析发现，依普利酮降压疗效不及螺内酯和依那普利，优于血管紧张素受体拮抗剂，对收缩压的降低疗效优于氨氯地平，对舒张压的降低疗效不及氨氯地平。与此前荟萃分析结果不完全一致[20,21]。依普利酮的主要不良反应有高钾血症、眩晕、头痛、咳嗽、疲劳、腹痛、腹泻、蛋白尿、流感样症状等。与其他抗高血压药物相比，依普利酮治疗原发性高血压其总不良反应和严重不良反应发生率差异无统计学意义，此结果与丁进叶等[20]的研究相一致。

本研究优点在于：①纳入文献均为随机对照试验，在一定程度上减少了混杂因素的影响；②与以往同类型Meta分析相比，纳入了更多的研究。局限性在于：①纳入文献中虽都提及“随机”二字，但只有3项研究描述随机化分组方法[1,2,10]，可能存在随机方法不严谨；②只有一项研究描述了分配隐藏，其他均未描述，可能导致选择性偏倚；③12项研究均为双盲试验[1-10,12,14]，仅1项提及评估者设盲[10]；④纳入的5篇中文文献样本量较小；⑤各研究血压测量时间及方法、给药剂量、疗程的不同均可能会对Meta分析结果造成影响。

综上，依普利酮在原发性高血压治疗方面具有相对有效性与安全性，值得在临床推广应用。但需更多大规模、高质量研究进一步验证，尤其是在顽固性高血压中的应用。