参麦注射液辅助治疗急性心力衰竭的系统评价

吴洋，李天力，赵聪，王宇，王显,3

急性心力衰竭是指心力衰竭（心衰）急性发作和（或）加重的一种临床综合征，可表现为急性新发或慢性心力衰竭急性失代偿[1]。最新公布的《中国心血管病报告2018》概要指出[2]，中国心血管病患病率和死亡率仍处于上升阶段，推算心血管病现患病人数2.9亿，心力衰竭人数450万，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位。心力衰竭在发达国家约占成年人口的1%～2%，在70岁以上的人群中升高至10%。目前纠正急性心力衰竭的药物治疗主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类、醛固酮受体拮抗剂等[3]。目前临床治疗上主要以西药治疗为主[4]，西医一定程度上能改善心力衰竭患者的症状，在急性心力衰竭的治疗中发挥着至关重要的作用。但由于药物自身局限性、患者个体化差异等原因，预后较差，死亡率居高不下。

祖国医学在治疗急性心力衰竭方面有着诸多经验，因此，在西医治疗的基础上，要进一步发挥祖国医学的优势。急性心力衰竭属中医“水肿”、“喘证”等范畴，参麦注射液来源于古方生脉散，后世广泛应用于“心悸”、“水肿”、“喘证”治疗中。参麦注射液是一种益气固脱，养阴生津，生脉的中成药，目前临床多用于治疗心力衰竭及心源性休克，并取得了良好的疗效。但目前尚未针对参麦注射液联合西医常规治疗急性心力衰竭的疗效进行过系统评价。为客观评价参麦注射液的临床疗效，本研究对其联合西医常规治疗治疗急性心力衰竭的有效性和安全性进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象纳入符合《急性心力衰竭诊断和治疗指南》[5]及《2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》[6]中关于急性心力衰竭相关诊断标准的患者。

1.1.3 干预措施治疗组：在西医常规治疗基础上联用参麦注射液，用法为20～100 ml参麦注射液加入5%葡萄糖注射液250～500 ml稀释后静脉滴注，每日1次；对照组：给予西医常规治疗，包括利尿剂、强心药及硝酸酯类药物等抗心力衰竭标准药物治疗。

1.1.4 结局指标①主要结局指标：总有效率；②次要结局指标：左室射血分数（LVEF）、脑钠肽（BNP）、心脏指数、每搏输出量（SV）及不良反应发生率。

1.1.5 疗效评价标准文献均采用显效、有效和无效等疗效判定标准[7,8]。治疗效果显著定义：患者肺底部少许啰音或双肺啰音消失，呼吸困难消失，心功能改善Ⅱ级及以上或心功能恢复至Ⅰ级。治疗效果有效定义为患者双肺啰音较前好转，呼吸困难好转，心功能改善Ⅰ级及以上。效果无效定义：心功能改善不足Ⅰ级、无明显变化，甚至恶化。总有效率=显效率+有效率。心血管不良事件包括主要不良事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、血运重建；次要不良事件：卒中、因不稳定心绞痛住院。

1.1.6 排除标准①研究方案设计不严谨或数据不完整无法进行分析的研究；②干预或对照措施中使用其他中药治疗者；③未明确诊断标准；④未明确疗效评价标准者；⑤重复发表的文献；⑥非临床对照试验。

1.2 文献检索计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、VIP、CNKI、SinoMed和WanFang Data数据库，搜集参麦注射液治疗急性心力衰竭的相关RCT，检索时限均从建库至2019年12月01日。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括：参麦注射液、急性心力衰竭、随机对照试验等。英文检索词包括acute heart failure，shenmai injection，clinical trial，randomized。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评价由两位研究者独立筛选文献、提取资料和评估纳入研究的偏倚风险，并互相核对，如不一致，则请教专家决定。文献筛选时首先阅读文题进行初筛，进一步阅读摘要和全文，严格遵照纳入标准与排除标准，以确定最终是否纳入。提取最终纳入文献的具体内容为：①文献的基本情况：篇名、作者、年份、发表期刊；②研究对象的特征：年龄、性别、病程、急性心力衰竭的诊断标准；③干预方法: 包括干预措施、基础治疗、对照措施、疗程；④偏倚风险的评价：包括随机分组、分配隐藏、盲法、数据资料的完整性及规范报告等；⑤结局指标：包括主要结局指标、次要结局指标和不良反应。纳入研究的偏倚风险按照Cochrane手册[9]中关于RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.4 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析[10]。计数资料采用相对危险度（RR）表示，计量资料采用均数差（MD）表示[11]。两者均以95%可信区间表示。采用χ2检验对纳入研究的统计学异质性进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小[12]。当I2≤50%或P＞0.1，认为各研究间同质性较好，则采用固定效应模型进行Meta分析；当I2＞50%或P≤0.1，认为各研究间异质性较大，则进一步分析异质性来源，采用随机效应模型[13]。异质性来源可能与不同研究所纳入的患者参麦注射液的病情轻重、干预疗程长短差异较大有关。显著的异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果初检共获得相关文献共计142篇，经逐层筛选后，最终纳入17个RCT，共1313例患者，且均为中文文献。文献筛选结果及流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征纳入17篇文献共1313例患者，纳入的所有研究基线情况相似均具有可比性，治疗组干预措施为参麦注射液联合西医常规治疗，而对照组为西医常规治疗。纳入研究的基本特征表见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果采用Cochrane风险评价表评价纳入研究的偏倚风险。其中4项明确了具体的随机分组方法，由于其随机序列生成不适当而导致的选择性偏倚评价为低风险；其余文献均只提及随机，其选择性偏倚评价为不清楚。所有文献均未提及分配隐藏，由于其未隐藏分组导致的选择性偏倚评价为不清楚。所有研究均未提及盲法，其实施偏倚及测量偏倚评价均为不清楚。所有研究均未无病例脱落，失访偏倚评价为低风险。所有研究均未发表计划书，故无法明确是否存在选择性结局报告，故报告偏倚评价为不清楚。无法判断是否存在其他可能的偏倚，其他偏倚评价为不清楚；偏倚风险评估见表2。

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率共有14项[14-16,18-27,30]研究报告了两组的总有效率情况，异质性检验结果显示P=0.89，I2=0%，表明纳入研究无异质性，采用固定效应模型Meta分析结果显示：治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.22，95%CI：1.12～1.33， P＜0.00001，图2）。

2.4.2 左室射血分数共有7项[14-16,19,21,28,29]研究报告了2组的LVEF情况，异质性检验结果显示P＜0.00001，I2=86%，表明纳入研究间异质性较大，采用敏感性分析逐一剔除纳入研究，Meta分析结果未发生逆转，提示以上结果均较稳健。分析异质性来源可能与不同研究的用药剂量及疗程不同有关，故采用随机效应模型Meta分析，结果提示：治疗组和对照组相比，能更好地升高LVEF，差异有统计学意义（MD=5.02，95%CI：3.15～6.89，P＜0.00001）（图3）。

2.4.3 脑钠肽共有3项[19,26,29]研究报告了两组的BNP情况，异质性检验结果显示P=0.22，I2=33%，表明纳入研究异质性小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：治疗组和对照组相比，能更好地降低BNP，差异有统计学意义（MD=-106.44，95%CI：-114.74～-98.14，P＜0.00001）（图4）。

表2 纳入文献的偏倚风险评价

图2 总有效率的Meta分析森林图

图3 LVEF的Meta分析森林图

图4 脑钠肽的Meta分析森林图

2.4.4 心脏指数共有2项[17,28]研究报告了两组的心脏指数情况，异质性检验结果显示P=0.09，I2=65%，表明纳入研究间异质性较大，分析异质性来源可能与不同研究的用药剂量及疗程不同有关，故采用随机效应模型Meta分析，结果提示治疗组和对照组相比，能更好地升高心脏指数，差异有统计学意义（MD=0.44，95%CI：0.20～0.68，P=0.0004）（图5）。

图5 心脏指数的Meta分析森林图

2.4.5 每搏输出量共有3项[14,16,28]研究报告了两组的SV情况，异质性检验结果显示P=0.17，I2=43%，表明纳入研究异质性小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：治疗组和对照组相比，能更好地升高SV，差异有统计学意义（MD=1.93，95%CI：1.08～2.78，P＜0.00001）（图6）。

图6 每搏输出量的Meta分析森林图

2.4.6 不良反应发生率共有3项[16,18,23]研究报告了两组的不良反应情况，异质性检验结果显示P=0.34，I2=0%，表明纳入研究异质性小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：在不良反应发生率方面，治疗组和对照组未见明显差异（图7）。

图7 不良反应发生率的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚用漏斗图衡量文献的发表偏倚。以RR值为横坐标，以RR值的对数标准误SE[log（RR）]为纵坐标，以14项纳入研究的总有效率为结局指标作漏斗图，结果显示图中的点在中线两侧分布不完全对称，由此可见，纳入的文献存在一定的发表偏倚（图8）。

3 讨论

3.1 Meta分析结果本研究通过严格筛选最终纳入17项研究，主要从总有效率、LVEF、BNP、心脏指数、SV、不良反应发生率等6个方面对参麦注射液治疗急性心力衰竭的有效性及安全性进行系统评价。研究结果显示：在临床总有效率方面，治疗组优于对照组；在改善心功能方面，治疗组改善急性心力衰竭的LVEF、BNP、心脏指数、SV均优于对照组；在不良反应发生率方面，治疗组对比对照组未见明显差异。以上结果提示参麦注射液联合西医常规治疗可提高临床疗效，且安全性较高。

图8 总有效率的倒漏斗图

参麦注射液主要是红参、麦门冬提取的中药制剂，其主要作用包括养阴润燥、益气活血。红参的主要功效是益气摄血、大补元气、复脉固脱。现代药理研究发现，红参的主要成分是人参皂苷和人参多糖等，具有保护心肌、增强心肌收缩能力、抗心律失常、改善心肌缺血作用[27]。麦门冬的主要功效是养阴生津、润肺清心。现代药理研究发现，麦门冬的主要成分包括多种麦冬皂苷和高异黄酮类化合物等，具有保护心血管系统、抗心肌缺血、耐缺氧[28,29]。两种药物联合使用能够保护心肌细胞、抗心律失常、改善心功能等作用[30]。临床研究提示参麦注射液治疗急性心力衰竭在改善临床症状的同时，还可明显改善心功能指标如LVEF、BNP、心脏指数及SV等[14-17,19,21,26,28,29]。

3.2 研究的局限性从研究的方法学质量方面看，纳入的17项研究均未报告样本量估算，研究最大样本量131例，最小样本量38例，有13项研究样本量小于100例，均为单中心、小样本研究。17项研究中仅4项研究提及了具体随机方法，其余所有研究均未提及随机方法，并且所有研究均未提及分配隐藏的实施，这容易引起选择性偏倚。纳入研究均未提及盲法，因此可能产生实施偏倚和结局评价过程中的测量偏倚。LVEF的结局指标仍出现了较大异质性，通过对其结果进行敏感性分析，逐一剔除纳入研究后发现，LVEF的结局稳定性较好，分析异质性来源可能与不同研究所纳入的患者参麦注射液的用药剂量、病程长短、病情轻重、排除标准、干预疗程长短差异较大有关，同时，样本量较小带来的偶然性因素也可能是异质性的重要来源。此外，倒漏斗图提示可能存在发表偏倚，结合本系统评价所纳入的研究均为阳性结果，存在部分阴性结果的研究未发表的可能，这将会导致临床疗效的高估。

3.3 临床及科研启示以上Meta分析结果初步证实了参麦注射液联合西医常规治疗急性心力衰竭具有较好的临床疗效，且安全性较好。临床工作者在治疗急性心力衰竭时可考虑在西医常规治疗基础上加用参麦注射液来进一步改善心功能和临床症状。

通过对参麦注射液的药物组成及组方特点分析，该药物主要适用于中医辨证分型为气阴两虚证的患者，而目前大多数的临床研究未按照中医证型纳入患者，建议通过开展辨证与否的对比研究，进一步明确适用证型以提高研究的临床价值。在临床研究指标选取方面建议如下：首先，大多数文献中选取总有效率作为主要结局指标，而总有效率较为笼统，不能全面反映治疗前后急性心力衰竭的缓解情况，建议采用NYHA分级或统一的急性心力衰竭症状评分量表进行量化，更精准地反映参麦注射液联合西医常规治疗对于急性心力衰竭患者改善情况。其次，客观指标数值的变化，无法全面反应患者症状的缓解情况。因此，除LVEF、BNP、心脏指数、SV等理化检查的客观指标之外，应关注心率、血压、呼吸等重要生命体征，建议未来临床研究的结局指标中纳入以上体征，以进一步明确参麦注射液对于心率、血压、呼吸的影响，为其临床应用提供有力的证据支持。中医药对于急性心力衰竭的优势主要体现在减少再住院率，改善患者的预后等方面。目前的临床研究缺乏对于患者的随访，建议延长试验观察周期，进行长期随访以了解患者的远期预后，增加对终点结局如心衰复发、病死等的观察及报告，进一步明确中医药的临床价值。本文所纳文献中，报道不良反应的研究较少且不完整，未来研究应进一步关注用药后的不良反应，为临床用药安全性提供指导。基于目前临床对照试验质量较低的现状，建议今后在设计临床研究时应充分重视随机方法、分配隐藏及盲法的应用，开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，以获得更高级别的循证医学证据，为规范参麦注射液的临床应用及提高疗效提供指导。