鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤治疗前外周血PLR、NLR与生存分析

邓明佳 李昱霖 易子寒

[昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院），云南昆明 650118]

恶性淋巴瘤已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤。结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是特殊病理类型的淋巴瘤[1]，具有进展快、预后差、生存期短等特点。我国的数据显示其占所有恶性淋巴瘤的5%～10%，具有高度侵袭性[2]。而鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤好发于鼻、口咽等接近中线部位，以局部坏死及面部毁损为特点。有较多的临床研究[3]认为，恶性肿瘤的预后与治疗前外周血血小板/淋巴细胞比（platelet lymphocyte ratio，PLR）和中性粒细胞/淋巴细胞比（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）有关，而PLR与NLR在鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤预后判断中的作用的临床资料有限。本研究通过对86例原发鼻型ENKTL患者进行研究，分析患者治疗前外周血PLR、NLR对生存的价值，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院）2009年1月至2019年6月消化肿瘤内科收治的原发鼻型ENKTL患者86例作为研究对象。其中女性33例，男性53例；年龄19～77岁，平均年龄（47.39±14.67）岁；患病时间23～125个月，平均患病时间（82.32±25.73）个月。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者均经云南省肿瘤医院或云南省病理专家会诊后组织病理学和免疫组化检查确诊为鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤患者；②抽血前未经放化疗等抗肿瘤治疗；③功能状态评分标准（KPS）评分≥60分；④所有纳入患者均签署放化疗等知情同意书。

排除标准：①病例资料不完整且无法明确分期的患者；②抽血前接受过中成药等抗肿瘤治疗；③合并心肺等系统严重并发症。

1.3 方法

①治疗方法：全部病例均接受局部放射治疗和化疗治疗。选择三维适形放射治疗：中位照射剂量为55 Gy（50～60 Gy），采用常规分割2 Gy/d，5次/周。化疗治疗方案包括：培门冬酶（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20153215，规格：2 mL∶1 500 IU）、吉西他滨（齐鲁制药有限公司，国药准字H20113285，规格：0.2 g/支）联合奥沙利铂（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20000337，规格：50 mg/支）；环磷酰胺（Baxter oncology GmbH，国药准字H32024654，规格：0.2 g/支）、多柔比星（瀚辉制药有限公司，国药准字H33021980，规格：10 mg/支）、长春新碱（辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司，国药准字H20068151，规格：1 mg/支）联合泼尼松（华中药业股份有限公司，国药准字H42021526，规格：5 mg×100片/盒）；环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷（日本化药株式会社，国药准字H20090015，规格：25 mg×40片/盒）联合泼尼松等。外周血血小板/淋巴细胞比率（PLR）中位值为179.195，据此分为高组和低组，高组中位值≥179.195，低组中位值＜179.195。中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）中位值为3.415，据此分为高组和低组，高组中位值≥3.415，低组中位值＜3.415。

②随访：采取电话、住院、门诊等方法对患者进行随访。总生存期（OS）定义为从确诊至任何原因导致死亡、失访或末次随访的时间。无进展生存期（PFS）定义为从患者接受治疗到疾病进展或者发生任何原因死亡的时间。随访截至2020年4月。

1.4 观察指标

使用Ann Arbor分期方法对患者进行临床分期，记录患者的国际预后指数（IPI）评分、PS评分、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、年龄、性别等临床特征。

1.5 统计学分析

采用统计学SPSS 22.0软件进行数据处理分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料用[例（%）]表示，采用χ2检验。生存分析包括OS和PFS曲线图，采用Kaplan-Meier法。多因素分析采用Logistic模型进行。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 鼻型ENKTL治疗前外周血PLR、NLR与临床特征关系的单因素分析

通过对计量资料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年龄）及计数资料（性别、IPI评分、PS评分、临床分期）与患者治疗前外周血PLR的关系进行单因素分析，结果显示LDH、β2-MG、IPI、PFS、OS与PLR的关系比较差异有统计学意义（P＜0.05）。通过对计量资料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年龄）及计数资料（性别、IPI评分、PS评分、临床分期）与患者治疗前外周血NLR的关系进行单因素分析，结果显示PFS、OS与NLR的关系比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 鼻型ENKTL治疗前外周血PLR、NLR不同水平的PFS生存分析

①鼻型ENKTL治疗前外周血PLR不同水平的PFS生存分析：鼻型ENKTL治疗前外周血PLR不同水平的PFS比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

②鼻型ENKTL治疗前外周血NLR不同水平的PFS生存分析：鼻型ENKTL治疗前外周血NLR不同水平的PFS比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。

2.3 鼻型ENKTL治疗前外周血PLR、NLR不同水平的OS生存分析

①鼻型ENKTL治疗前外周血PLR不同水平的OS生存分析：鼻型ENKTL治疗前外周血PLR不同水平的OS比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图3。

②鼻型ENKTL治疗前外周血NLR不同水平的OS生存分析：鼻型ENKTL治疗前外周血NLR不同水平的PFS比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图4。

2.4 鼻型ENKTL治疗前外周血PLR、NLR与临床特征及生存预后的Logistic回归分析

对计量资料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年龄）及计数资料（性别、IPI评分、PS评分、临床分期）与患者治疗前外周血PLR的关系进行单因素分析，结果显示LDH、β2- MG、IPI、PFS、OS与PLR的水平有明显相关性，差异有统计学意义（P＜0.05）。Logistic回归分析结果显示，PLR是PFS、OS的独立预后因素，差异有统计学意义（P=0.011、P=0.049），见表1。

通过对计量资料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年龄）及计数资料（性别、IPI评分、PS评分、临床分期）与患者治疗前外周血NLR的关系进行单因素分析，结果显示PFS与NLR的水平有明显相关性，差异有统计学意义（P＜0.05）；Logistic回归分析结果显示，NLR是PFS的独立预后因素，差异有统计学意义（P=0.023），见表2。

表1 治疗前外周血PLR影响鼻型ENKTL患者预后的Logistic回归分析

表2 治疗前外周血NLR影响鼻型ENKTL患者预后的Logistic回归分析

3 讨论

癌细胞所经受的炎症刺激与其增殖有关，外周血中性粒细胞、血小板及淋巴细胞计数的异常营造了癌细胞增殖的环境。淋巴细胞数目反映机体免疫状态，一般认为相对高水平的中性粒细胞及血小板有利于炎症反应。有临床研究[4]回顾性分析了252例早期上消化道NK/T细胞淋巴瘤病人，以PLR为核心的模型有助于患者的预后分组。此模型甚至比国际预后指数对IE及IIE期上消化道NK/T细胞淋巴瘤预后的评估更准确。本研究对鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤治疗前外周血PLR、NLR与临床特征及生存预后进行分析。Logistic回归分析显示，鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）治疗前外周血PLR是PFS、OS的独立预后因素，而NLR是PFS的独立预后因素。这一结论与上述研究相似。

有研究[5]报道了NLR及PLR与多种恶性肿瘤的预后有关。NLR可以反映机体肿瘤炎性反应和免疫反应的状态。高水平的NLR提示炎症指标有利于肿瘤增殖转移，而低水平的NLR可能提示预后相对较好。单纯淋巴细胞减少或白细胞增多不能反映全身炎症反应情况，所以采用NLR来评估更合理。多数研究[6]认为，NLR对胃癌患者预后有一定的价值。而PLR是否可作为影响胃癌预后的独立危险因素，目前尚无一致结论。SHIMADA等[7]回顾性分析了1 028 例胃癌患者的临床资料，结果认为NLR是影响胃癌术后生存率降低的独立危险因素。SUN等[8]回顾性分析了305例Ⅰ、Ⅱ期行根治性手术治疗的胃癌患者的临床资料，通过比较各种炎症指标NLR、PLR、PLTNLR、NLR-PLR，认为NLR-PLR能更好地评价患者的总生存率。

PLR在一定程度上反映了与肿瘤细胞相关的炎症反应。增殖的肿瘤细胞会产生并释放白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）促进血小板过度增生。在肿瘤的微环境中，大量的血小板可以释放相应因子促进肿瘤细胞生长。淋巴细胞在抑制肿瘤细胞增殖及免疫逃逸中有着不可替代的作用。一项纳入了13项临床研究[9]的Meta分析，发现高水平的PLR与淋巴结转移相关，被认为可以用来评估胃癌患者的OS。有研究回顾性分析了154例胃癌术后患者的临床资料，认为淋巴结转移率、TNM分期、PLR可能为影响预后总生存率的独立危险因素[10]。有学者对术前外周血的NLR与PLR对胃癌预后价值进行研究，考虑PLR为影响胃癌预后的独立危险因素[11]。PLR也可联合其他指标对肺癌及肝癌消融术后早期复发的进行预 测[12]。

综上所述，慢性炎症对肿瘤的进展有促进作用，而NLR、PLR可以反映机体免疫状况及肿瘤状态，且检测方法简便，为治疗前评估肿瘤预后等提供了便捷方法。但NLR、PLR在不同肿瘤类型中的预后预测功能尚未有一致性的结论，需要更多循证医学证据的支持。当然，NLR和PLR用于鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤预后的判断，还需排除外鼻咽部炎症、治疗方案等因素的影响。