宫颈小细胞癌的临床病理观察

梁 洁 陈海霞 赵 华 杜 艳

（无锡市妇幼保健院，江苏无锡 214002）

宫颈小细胞癌（small cell carcinoma of the cervix，SCCC）是一种罕见的发生在宫颈的恶性神经内分泌肿瘤，具有高度侵袭性。其具有独特的病理学形态特点，并与肺小细胞癌等其他多种疾病具有相似性[1]，因此在宫颈活检中明确诊断有一定困难。本研究选取无锡市妇幼保健院2008年1月至2020年4月收治的5例宫颈小细胞癌，对其临床病理特点、诊断和预后进行分析，旨在提高对该肿瘤的临床病理特征的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取无锡市妇幼保健院2008年1月至2020年4月宫颈小细胞癌5例患者的临床资料。患者均为女性，因不规则阴道出血就诊，年龄39～69岁，平均年龄（52.3±1.5）岁。妇科检查示宫颈息肉状突起或宫颈肿块，大小1 cm×1 cm×0.5 cm～6 cm×5 cm×5 cm，宫颈上唇2例，宫颈下唇3例，有接触性出血，无举痛。

1.2 方法

所有病例标本均以4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，常规制片，分别作HE染色及免疫组织化学标记。免疫组织化学采用EnVision二步法，所用抗体神经细胞黏附分子（CD56）、嗜铬素A（Chromogranin A，CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Synaptophysin，SYN）、上皮膜抗原（EMA）、P16、TTF-1、Ki-67均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3 判定标准

免疫组化染色均设阴性对照和阳性对照。染色结果判定以3，3-二氨基联苯胺（DAB）显色，阳性表达为棕黄色。CD56定位于包膜，CgA、NSE、SYN定位于细胞质，P16、TTF-1、KI-67均定位于胞核，EMA定位于胞核或胞质。

2 结果

2.1 病理检查

大体特点：除1例为宫颈活检标本外，其余4例为根治性全子宫切除标本，肉眼宫颈切面均见灰白色肿块，与周围组织分界不清，质地稍硬。显微镜下组织学特点：肿瘤均为推挤性的生长方式，以巢团状、器官样、片块状结构混合为主（图1），1例局部呈腺管状、筛网状结构（图2），肿瘤细胞呈短梭形，核浆比高，核深染，核仁明显，核分裂多见，胞浆量少，嗜伊红，肿瘤细胞坏死、挤压明显（图3）。浸润深度及远处转移情况，见表1。

2.2 免疫组织化学结果

5例P16均弥漫强阳性，神经内分泌标记物CD56和上皮标记EMA均为阳性，4例肿瘤细胞NSE阳性，3例肿瘤细胞CgA阳性，2例肿瘤细胞SYN阳性，Ki-67指数50%～90%，TTF-1仅1例阳性，见表1。

表1 5例宫颈小细胞癌患者的免疫组化结果

2.3 治疗与随访

5例患者中获得4例患者随访资料。4例患者均行全子宫、双附件切除，以及盆腔淋巴结清扫。2例分别于术后12个月和24个月死亡。2例随访时间5～6年，至今无复发，见表2。

表2 5例宫颈小细胞癌患者的临床病理资料

3 讨论

宫颈恶性肿瘤最常见的是鳞状细胞癌和腺癌，宫颈小细胞癌是宫颈神经内分泌肿瘤中最为常见的一种，其恶性度高，进展快，预后差，约占宫颈恶性肿瘤的1%～3%[2]。患者主要发病年龄为中青年，总体较宫颈鳞状细胞癌患者发病年龄小，本文中患者年龄39～69岁，其中3例患者发病年龄均小于50岁。宫颈小细胞癌临床表现与其他宫颈肿瘤有相似之处，均表现为阴道不规则流血，可单独发生于子宫颈，也可与鳞癌（包括原位鳞癌）或腺癌合并发生。本研究中有1例合并宫颈高级别鳞状上皮内病变。神经内分泌细胞存在于正常宫颈内膜中，所以小细胞癌可见于宫颈内膜腺上皮不典型增生、高分化腺癌和有肠腺分化的腺癌内。子宫颈癌内有灶性神经内分泌细胞，可达3.6%～5.2%。宫颈小细胞癌生物学行为独特，瘤细胞可以不浸润宫颈表面，而弥漫性浸润间质，小细胞癌患者早期盆腹腔淋巴结转移率明显高于常见类型宫颈癌，复发率高，预后较差。Sevin[3]报道60%～82%的神经内分泌癌在确诊时已有淋巴管间隙受侵。Hashi[4]报道在早期病变中40%～60%的患者发生盆腔淋巴结转移，且与子宫颈鳞状细胞癌比较，容易很快发生远处器官转移。远处转移较常见的部位依次是肝、肺、脑、骨、骨髓等。此外宫颈小细胞癌还可合并有原发性卵巢癌或其他类型宫颈癌，这在宫颈鳞状细胞癌中极少见。

小细胞癌的病理组织学形态特点是由形态一致的小细胞呈片状、结节状、小梁状、条索状构成，瘤细胞具有类似于肺小（燕麦）细胞癌的高核浆比；瘤细胞卵圆形或短梭形，胞浆少，核深染，核仁不明显，核分裂多见，常坏死，易人为挤压。核染色质粗或核结构的细节常因深染或人为挤压而看不清。Tsunoda等[5]制定宫颈小细胞癌的诊断标准：肿瘤细胞呈小圆形或梭形，缺乏细胞质；核深染，染色质呈细颗粒状，核仁不明显；癌细胞弥漫性生长，或可形成巢状、梁状或条索样，外围栅栏状或突起；常伴坏死，部分病例常与鳞癌或腺癌混合存在，小细胞成分多少不定。

电子显微镜和免疫组化染色可显示其神经内分泌特征（神经内分泌颗粒）。免疫组化常用的标记有CgA、CD56、SYN、细胞角蛋白（CK）等。Ishida等[6]认为宫颈小细胞癌至少要两项神经内分泌标记阳性结果才可靠，否则需进一步检查肿瘤超微结构加以证实，联合应用光镜、电镜和免疫组化检查可提高诊断的准确性。Albores等[7]在子宫颈小细胞癌的研究中发现，88%的小细胞癌表达CD56，认为CD56虽不是特异性，但却是宫颈小细胞癌最敏感的标记物，其阳性率超过SYN和CgA，且为弥漫性阳性，减少了在小的活检标本中阴性的可能，是宫颈小细胞癌诊断中一个有用的标记物。本研究中5例神经内分泌标记物CD56、NSE、CgA、SYN的阳性率依次为100%、80%、60%、40%，CD56为最敏感标记物，与文献报道相一致。

Mccluggage等[8]研究子宫颈神经内分泌癌中发现13例子宫颈小细胞癌中TTF-l呈高表达（84.6%）。本研究中5例TTF-1标记物仅1例表达为阳性，阳性率为20%，此项结果与文献报道不同，需要增加样本量进一步研究。

宫颈小细胞癌的诊断以组织形态学为主，结合免疫组织化学染色可提高其准确率。需要与以下六种“小细胞”的肿瘤进行鉴别诊断：①小细胞鳞状细胞癌：这是临床上最易与小细胞癌混淆的一种宫颈原发性恶性肿瘤，其癌细胞小，一般表现为巢团状的生长方式，有少量的嗜伊红性胞浆，可出现单个细胞的角化，坏死不如小细胞癌常见，而且肿瘤细胞不表达神经内分泌标记。②子宫内膜间质肿瘤：镜下肿瘤细胞为短梭形或星形，索状、片状排列，细胞核有细颗粒，染色质均匀，肿瘤组织内有很多的厚壁血管，酷似子宫内膜的螺旋小动脉。免疫组织化学标记波形蛋白（Vim）、共同型急性淋巴细胞白血病抗原（CD10）阳性有助于诊断。③淋巴瘤：宫颈原发的恶性淋巴瘤很少见，大体可为息肉状，镜下肿瘤细胞表现为弥漫性的浸润方式，但不破坏宫颈腺体，肿瘤由分化程度不一的异型淋巴细胞所构成，相关的淋巴瘤免疫组织化学标记物阳性可以诊断。④胚胎性横纹肌肉瘤：多发生于儿童和年轻女性，镜下可见横纹肌母细胞，胞浆丰富，嗜酸性，核偏位。分化较好者胞浆内可见横纹，富于细胞的密集区与稀疏区交替存在，免疫组织化学染色肌调节蛋白（MyoD1）、肌球蛋白（Myosin）、肌红蛋白（Myoglobin）等肌源性标记阳性，电镜下看到横纹更有助于诊断。⑤原始神经外胚层瘤：瘤细胞形态与小细胞癌极其相似，但可见Homer-wright菊形团，免疫组化尤文氏肉瘤标记（CD99）阳性，存在11号和22号染色体易位。⑥恶性黑色素瘤：当肿瘤以小细胞出现且无色素时，难以与小细胞癌区别，但瘤细胞表达黑色素相关抗原（HMB45）和S-100蛋白。

宫颈小细胞癌是高度侵袭性肿瘤，有早期淋巴道和血道转移的倾向，预后差，死亡率高，目前尚无有效的治疗手段。本研究中5例患者，其中2例年轻患者于术后2年内死亡，其余随访的2例患者采用放化疗结合等联合治疗，目前未见复发。文献指出对宫颈小细胞癌建议采用多种联合治疗改善预后，早期给予根治性手术及化疗，晚期应结合先期化疗、手术、化疗、放疗、同步放化疗等多种方案联合治疗，提高患者的生存率。由于宫颈小细胞癌发病率低，对该疾病生物学行为和临床预后的认识并不充分，今后仍需继续研究，获得可靠数据，提高对该疾病的认识，更好的指导临床治疗和评估预后。