胺碘酮对房颤消融术后直接口服抗凝药的影响

张亚同 张宏 刘俊鹏 李少强 赵紫楠 胡欣

心房颤动(房颤)是临床上常见的心律失常，导管消融已成为房颤治疗的重要手段[1]。非瓣膜性房颤(NVAF)患者在射频消融术后，需要接受抗心律失常和抗凝药物治疗以减少房颤复发和严重并发症如脑卒中的发生[2]。NVAF患者倾向选择直接口服抗凝剂(DOAC)[3]，其中最常用的是达比加群酯和利伐沙班。利伐沙班是细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)共同的底物[4]，易受其他药物的影响，特别是CYP3A4和P-gp的抑制剂或诱导剂，如胺碘酮(中等强度的CYP3A4和P-gp双通道抑制剂)[5]。体外和健康受试者体内的药物代谢动力学研究表明，合用胺碘酮，达比加群酯的受试者工作特征曲线下面积(AUC)将增加12%～60%[5]，利伐沙班的AUC增加23%～50%[4],但目前尚不明确胺碘酮对达比加群酯和利伐沙班抗凝效果的影响。本研究收集射频消融术后接受利伐沙班或达比加群抗凝的NVAF患者的相关资料，评估联用胺碘酮是否影响患者转归和临床事件的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2012年1月至2018年7月就诊于北京某三甲医院的NVAF患者。纳入标准：(1)诊断为NVAF；(2)已行射频消融术；(3)消融术后接受标准剂量利伐沙班或达比加群治疗[2]；(4)消融术后用或不用胺碘酮抗心律失常。排除标准：(1)消融术后抗凝药物为华法林；(2)术后抗凝疗程<7 d或者胺碘酮的治疗疗程<1个月[6]；(3)消融术后长期使用除胺碘酮外其他中强效CYP3A4或P-gp抑制剂；(4)射频消融术后随访时间<3个月。

共有2 350例患者服用过达比加群酯或利伐沙班。根据纳入和排除标准，最终利伐沙班单用组纳入12例，利伐沙班合用胺碘酮组纳入50例，达比加群酯单用组纳入29例，达比加群酯合用胺碘酮组纳入138例。将利伐沙班单用组和达比加群酯单用组合并为无胺碘酮组(n=41)，利伐沙班合用胺碘酮组和达比加群酯合用胺碘酮组合并为胺碘酮组(n=188)。

1.2 基线资料收集

收集患者的人口学指标、危险因素评分、合并疾病、围手术是否停用抗凝药，以及可能影响预后的联用药物。收集患者应用DOAC前非急性期的实验室指标。

1.3 临床结局选择及定义

与抗凝相关的主要安全性终点为需要住院或者急诊治疗的严重出血，如24 h血红蛋白降低≥20 g/L、关键部位出血(如颅内出血)；次要安全性终点为其他类型的出血(如皮肤表面出血、胃肠道出血等)[7]。

1.4 统计学分析

使用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，如方差齐，两组间比较低采用独立样本t检验，如方差不齐，采用校正t检验。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、性别、体质量指数(BMI)、饮酒史伴随疾病、凝血指标[凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)]均无统计学差异，两组评估患者预后脑卒中危险的CHA2DS2-VASc评分与评估出血风险的HAS-BLED评分均无统计学差异。联用药物中，胺碘酮组β受体阻滞剂的应用比例显著低于无胺碘酮组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者DOAC用药后凝血指标比较

应用DOAC至少1个月，胺碘酮组PT较无胺碘酮组明显延长，胺碘酮组INR较无胺碘酮组明显增大(P均<0.05)。见表2。

表1 无胺碘酮组与胺碘酮组患者基线资料比较

表2 无胺碘酮组与胺碘酮组患者抗凝指标比较

2.3 两组患者安全性终点指标比较

两组随访3个月的主要安全性终点事件(颅内出血)和次要安全性终点事件的发生率无统计学差异。在随访期间，无胺碘酮组未发生胃肠道出血，胺碘酮组胃肠道出血6例(3.19%)。见表3。两组均无出血死亡病例。

表3 无胺碘酮组和胺碘酮组患者消融术后安全终点事件的发生率

3 讨论

研究表明，房颤消融术后有3个月的“空白期”，在这一段时间内患者容易发生各种快速性房性心律失常[8]，在射频消融术后3个月内口服胺碘酮可减少房颤复发及住院率和复律率[9]。另外，房颤消融术后可出现血栓栓塞事件，因此，术后抗凝极为关键。DOAC如达比加群酯、利伐沙班等正逐渐取代华法林，成为房颤消融术后抗凝的首选[10]。

本研究显示，无胺碘酮组和胺碘酮组的基线指标无显著差异，用药前两组PT和INR无显著性差异，用药后胺碘酮组PT和INR均显著高于无胺碘酮组，说明联合用药抗凝效果优于单一药物抗凝，但是联合用药的出血风险也可能更高。这与既往健康人群及体外研究数据一致，即应用胺碘酮能抑制达比加群酯和利伐沙班的代谢，增加达比加群酯和利伐沙班的血药浓度,从而增强二者的抗凝作用[4,6]。

随访结果表明两组患者出血事件的发生率没有显著差异，但是DOAC合用胺碘酮组胃肠道出血的发生率较高。如果患者在射频消融术后抗凝的同时合用胺碘酮抗心律失常，需注意消化道出血的风险。

本研究有以下不足：本研究样本量较小，可能导致临床随访的终点事件的发生率与实际之间存在偏差。临床终点事件获得的主要途径是患者住院和门诊的病历资料，发生的终点事件经医生诊断并客观完整记录，信息比较可信。次要途径是对未定期门诊随访的患者进行电话随访，其中一部分临床终点事件是患者在其他医院的诊断，另一部分较轻微的不良事件是患者的主诉，但是患者很难准确表述发生临床终点事件的时间及种类。