特发性中枢性性早熟女童糖脂代谢指标、维生素D和性激素水平分析

余月 刘德云 杨琍琦 孙莹 叶曙明

安徽医科大学第二附属医院1儿科，3骨科（合肥230601）；2安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系/出生人口健康教育部重点实验室/人口健康与优生安徽省重点实验室（合肥230032）；

中枢性性早熟是由于下丘脑⁃垂体⁃性腺轴功能提前启动导致的女童8岁前、男童9岁前出现第二性征快速进展的常见儿童内分泌科常见疾病［1］。性发育的提前启动的病因机制不明，有学者提出可能与脂肪含量、维生素D水平等有关。故本研究从特发性中枢性性早熟女童胰岛素抵抗指数、脂代谢、维生素D与性激素水平等指标与单纯乳房早发育组女童比较，并研究上述指标与体质量的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2020年4月在安徽医科大学第二附属医院住院的111例性早熟女童为研究对象，诊断特发性中枢性性早熟女童60例，单纯乳房早发育女童51例，两组在年龄上无明显差异。本研究经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准，患儿家属知情并同意。

1.2 性早熟的诊断标准女童8岁前出现乳房发育，无误服避孕药、含雌激素的食品等病史。根据骨龄、子宫卵巢B超及性激素释放激素激发实验的结果，分为以下两组：（1）单纯性乳房早发育组：仅出现乳房发育、无其他第二性征的出现；骨龄与实际年龄相当或不超过1岁；无阴毛、腋毛出现；肾上腺、性腺彩超及下丘脑-垂体磁共振均正常；促性腺激素释放激素激发实验提示性腺轴尚未启动。（2）特发性中枢性性早熟组：诊断标准参照中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015版）［1］：①符合性早熟诊断标准；②线性生长加速：年生长速率高于正常儿童；③骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上；④性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径＞4 mm的卵泡；⑤下丘脑⁃垂体⁃性腺轴功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。

1.3 体格检查由内分泌专科医生对女童进行体检，记录女童身高、体重、第二性征发育情况。计算BMI、骨龄与生活年龄比值。

1.4 实验室及影像学检查111例女童基础血清样本在GnRH（商品名：戈那瑞林，生产厂家：马鞍山丰原制药有限公司）注射前采集，GnRH（2.5 μg/kg，最大100 μg）注射后30、60、90 min采集血清标本检测黄体生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）峰值。血清胆固醇（CHO）、血脂（TG）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、25⁃羟维生素D3［25⁃（OH）D3］、胰岛素样生长因子（IGF⁃1）、LH、FSH。骨龄通过拍摄左手正位X线片（包括腕骨及桡尺骨下端），统一由本院专科医师按G⁃P图谱法测算骨龄。卵巢及子宫容积通过超声检查计算（0.523×长×宽×厚度），下丘脑⁃垂体MRI检查排除颅内占位病变。

1.5 统计学方法统计分析应用SPSS 22.0软件，计量资料进行正态性检验和方差齐性检验，正态资料以（x ± s）表示。两组间显著性差异的比较采用独立样本t检验。各变量的相关性采用Pearson相关分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较单纯性乳房早发育组与特发性中枢性性早熟组年龄、身高、体质量、BMI、骨龄、骨龄⁃实际年龄、左侧卵巢体积、右侧卵巢体积比较差异比较中无统计学意义。见表1。

表1 两组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of central precocious puberty and simple breast early development ±s

表1 两组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of central precocious puberty and simple breast early development ±s

特点年龄（岁）身高（cm）体质量（kg）BMI（kg/m2）骨龄（岁）骨龄-实际年龄（岁）左侧卵巢体积（cm3）右侧卵巢体积（cm3）特发性中枢性性早熟组（n=60）7.60±1.10 127.90±8.32 27.01±6.42 16.32±2.24 9.50±1.29 1.86±0.84 2.33±1.19 2.20±1.25单纯性乳房早发育组（n=51）7.00±1.00 125.80±7.45 26.78±6.19 16.69±2.20 8.67±1.23 1.65±0.90 2.07±1.29 2.25±1.47

2.2 两组血清学资料的比较单纯性乳房早发育组与特发性中枢性性早熟组女童胆固醇、LH、LH峰值、LH峰值/FSH峰值比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.3 特发性中枢性性早熟组血清学指标相关性分析在特发性中枢性性早熟组中，LH与LH峰值、LH峰值/FSH峰值、胰岛素抵抗指数、BMI、IGF⁃1均呈正相关（r值分别为0.621、0.652、0.320、0.476、0.553，P ＜0.05），与25⁃羟维生素D3呈负相关（r = -0.266，P ＜0.05）。胰岛素抵抗指数与LH基础值、血脂、LH峰值/FSH峰值、IGF⁃1呈正相关（r值分别为0.320、0.298、0.430、0.531，P ＜0.05）。BMI与LH、LH峰值/FSH峰值呈正相关（r值分别为0.476、0.470，P ＜0.05，差异有统计学意义），与25⁃羟维生素D3呈负相关（r =-0.290，P ＜0.05）。IGF⁃1与LH基础值、血脂、LH峰值、LH/FSH、胰岛素抵抗指数、BMI均呈正相关（r值分别为0.553、0.355、0.351、0.459、0.531、0.330，P ＜0.05）。见表3。

表2 两组血清学资料比较Tab.2 Comparison of serological data between central precocious puberty and simple breast early development ±s

表2 两组血清学资料比较Tab.2 Comparison of serological data between central precocious puberty and simple breast early development ±s

特点IGF⁃1（ng/mL）25⁃羟维生素D3（ng/mL）HOME⁃IR血脂（mmol/L）胆固醇（mmol/L）LH（mIU/mL）LH 峰值（mIU/mL）FSH（mIU/mL）FSH 峰值（mIU/mL）LH 峰值/FSH 峰值特发性中枢性性早熟组（n=60）240.80±83.27 23.50±8.91 13.00±8.98 0.70±0.41 3.94±0.58 0.90±1.04 13.10±10.33 3.00±1.95 12.00±5.22 1.21±0.60单纯乳房早发育组（n=51）216.10±65.9 23.20±7.69 10.10±6.75 0.65±0.37 3.95±0.89 0.30±0.24 3.80±1.90 2.40±2.43 11.50±4.47 0.33±0.16 t 值1.684 0.420 2.425 0.439 5.501 21.304 21.515 0.049 1.388 58.237 P 值0.197 0.518 0.122 0.509 0.021＜0.001＜0.001 0.825 0.241＜0.001

表3 特发性中枢性性早熟组血清学指标相关性分析结果Tab.3 Results of correlation analysis of serological indicares in idiopathic central precocious puberty

2.4 两组维生素D 水平比较单纯性乳房早发育组中有39例女童维生素D水平不足（76.5%）；特发性中枢性性早熟组中有46例女童维生素D水平不足（76.6%），两组组间比较差异无统计学意义。

3 讨论

儿童青春期发育是个体从幼稚到成熟的重要过渡阶段，其性启动主要是以下丘脑⁃垂体⁃性腺轴的激活为标志。特发性中枢性性早熟在病理生理方面以下丘脑⁃垂体⁃性腺轴功能过度上升为主要表现，由于下丘脑不断释放促性腺激素释放激素（GnRH），性腺轴生理机能高度活跃，可刺激患儿性腺快速成熟，同时使其机体发育和代谢加速，肌肉、骨骼、脂肪等生长加速，引起内外生殖器官发育以及第二性征呈现［2］。单纯性乳房发育和特发性中枢性性早熟根本区别在于是否提前启动下丘脑⁃垂体⁃性腺轴，其鉴别依据是体检结果、骨龄评估、生长速度和GnRH刺激试验结果，但是区分两者的早期阶段通常是非常困难的［3］。本研究中，选取的两组在年龄、身高、体重、BMI、骨龄、骨龄⁃实际年龄、卵巢体积比较无差异，性激素水平有明显差异。

性早熟女童雌激素分泌增加，可出现相关体脂含量增加，提示可能先有性腺启动，再有摄食改变和体脂堆积，随后才出现脂代谢相关变化［4］。本研究发现两组间胆固醇有差异，可能提示中枢性性早熟启动时胆固醇会相应增加，这与上述结论吻合。

美国国民健康调查及国家健康与营养研究调查显示，在25年内，女孩平均初潮年龄从12.75岁提前到了12.54岁。同时发现10 ～15岁女孩BMI ＞第85百分位点的比例从16%升至27%，这提示女性青春期发育可能与肥胖有关［5］。NEELAND等［6］人对354例女孩进行一项纵向研究显示3岁时BMI高，或者3 ～6岁期间BMI增加，是女孩性发育提前与否的显著危险因素。有动物实验和流行病学调查提示提前性发育与BMI增加呈正相关［7-8］。HIMES等［9］对147例黑人女童的研究显示，乳房发育水平与BMI、腰围、脂肪量及体脂比例成正比，青春期女童与年龄匹配的青春前期女童相比，BMI ＞95百分位的概率高8倍。有研究［10］提出脂肪堆积对儿童性早熟有促进作用，脂肪储备是青春期启动的基础；青春期发育延迟女童的体脂百分比及脂肪含量明显低于青春期提前的女童［11］；胰岛素抵抗使中枢性性早熟女童骨龄水平升高并与骨龄水平升高相关［12］。而骨龄的升高与性激素水平又是密切相关的。所以上述结论均提示体质量、糖脂代谢水平均和性发育提前是密切相关的。

国内有研究［13］指出女童BMI与性激素水平、GnRH激发试验激发后激素水平密切相关，BMI越高，LH、LH峰值、LH/FSH比值越低。肥胖妇女平均LH、LH脉冲分泌振幅、LH激发峰值也显著低于正常体重者［14］，上述研究结果提示BMI可能与促性腺激素有关，肥胖可能抑制了促性腺激素分泌。本研究中特发性中枢性性早熟组女童BMI均值在正常范围内，显示BMI与LH、LH峰值/FSH峰值的比值呈正相关，表明BMI与促性腺激素水平是相关的，但具体机制仍需要进一步研究探索。

有研究［15］指出中枢性性早熟女童有很高的比例出现超重或肥胖，并且有很高风险出现胰岛素抵抗。有证据表明胰岛素可以刺激性腺轴，低或零胰岛素水平的状态可以抑制促性腺激素的水平，可能有部分可能合并生殖缺陷，但其病理生理作用不明，需要进一步研究［16］。KENDIRCI等［17］提出特发性中枢性性早熟女童下丘脑⁃垂体⁃性腺轴启动后，促性腺激素刺激性激素分泌增加，此时IGF⁃1水平随之升高。而上海一项多中心研究［18］提示青春期性腺类固醇激素的分泌增加可直接促进GH和IGF⁃1的合成分泌增加，可直接促进GH和IGF⁃1的快速增长。有研究提示临床可以将IGF⁃1、LH峰值用于ICPP的鉴别和诊断［19］，其水平升高也能作为儿童进入青春期的早期预警标识。进入青春期以后，由于生长激素和IGF⁃1分泌增加，胰岛素敏感性下降，从而引起胰岛素增加。这种代偿性高胰岛素血症在肥胖女童中表现更为明显，高胰岛素血症可以增加芳香化酶活性，使雌激素增加，促进乳房发育［20］。同时高胰岛素血症还可以刺激肾上腺素分泌，作用于下丘脑⁃垂体⁃性腺轴，刺激促性腺激素分泌。本研究提示在特发性中枢性性早熟女童组中，IGF⁃1与LH、血脂、LH峰值、LH/FSH、胰岛素抵抗指数、BMI均呈正相关，这也和上述研究结论相一致。

维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，其中25⁃羟维生素D3是循环中维生素D主要的形式。近年来，维生素D与性早熟之间的关系存在争议。LEE等［21］指出中枢性性早熟女童的25⁃羟维生素D3水平远远低于正常对照组。有70%中枢性性早熟女童有维生素D缺乏，而对照组仅有43.3%维生素D缺乏。而法国研究者纳入493例中枢性性早熟女童，与145例正常女童进行比较，结论是维生素D水平与中枢性性早熟女童是没有相关性的。为保持峰值骨量，充足的维生素D（和钙）是必须的［22-23］。钟龙青等［24］对40例中枢性性早熟女童维生素D水平与正常健康女童对比，发现维生素D不足者所占比例高于正常对照女童。LIU在其Meta分析中总结了6个研究，包括3 106例中枢性性早熟女童及8 296例健康儿童。其结论提出维生素D缺乏可以影响中枢神经内分泌轴，维生素D受体是可通过下丘脑⁃垂体⁃性腺轴表达，这提示维生素D受体可以在生殖功能方面起作用。但是维生素D需要补充的剂量是不清楚的，需要十分小心补充［25-26］。GONZALEZ等［27］对北美797例患有不同代谢性疾病的患者进行临床研究，结果显示41.4%的肥胖患者（BMI 30 kg/m2）伴有维生素D缺乏或不足，而超重患者（25 kg/m2 BMI ＜30 kg/m2）及体质量正常患者（BMI ＜25 kg/m2）中，此构成比分别为30.3%及33.9%（P ＜0.05），血清维生素D分别与BMI、腰围呈负相关。本研究发现在单纯性乳房发育组维生素D不足占76.5%，中枢性性早熟女童组中维生素D不足占76.6%。说明维生素D的缺乏在性早熟女童中是普遍存在的。而进一步研究特发性中枢性性早熟组相关性分析时发现，维生素D与BMI及LH均呈负相关，这说明缺乏维生素D可能会对性发育及体质量均有影响。

总之，由于性激素水平作用，特发性中枢性性早熟女童糖脂代谢指标会相应改变，而缺乏维生素D、BMI增加可能是女孩性发育提前启动的重要因素。