肝性脑病脑形态分析的结构磁共振成像研究现状

张媛媛

(安庆医药高等专科学校，安徽安庆 246052)

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是由急、慢性肝功能严重障碍或门静脉-体循环分流异常导致的神经精神异常综合征[1]。肝功能严重障碍或门-体分流异常致使肝脏无法去除肠中产生的有毒含氮物质，血液和脑脊液中的氨随时间推移逐渐积聚，高氨血症导致神经递质功能紊乱，造成大脑能量代谢异常，致使星形胶质细胞肿胀；神经机制的另一个重要因素-炎症，通过复杂的生物和免疫细胞机制最终导致星形胶质细胞功能障碍和小胶质细胞活化，导致各种神经心理损害[2]。尽管目前认为高氨血症和神经炎症是导致HE神经系统改变的主要因素，但确切的发病机制尚不清楚。HE患者的白质和灰质均存在结构和功能损害[3]。神经影像学在揭示HE的神经机制中起着关键作用，本文回顾了近年来结构磁共振成像的最新方法和主要发现，以加深我们对MRI在HE脑形态分析(Cerebral morphological analysis)中应用的认识。

结构磁共振成像(structural Magnetic Resonance Imaging, sMRI)被认为是脑形态学评估中最有用的神经成像工具。基于体素的形态计量学(combining voxel-based morphometry,VBM)和基于区域的空间统计(tract based spatial statistics,TBSS)是脑形态分析的主要方法。VBM广泛应用于脑容量分析，是基于体素的自动工具，用于在常规核磁共振发现明显的脑萎缩之前检测灰质和白质的轻微结构变化[4]。TBSS是新开发的基于体素的分析工具，用于分析白质中的弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)数据，将每个受试者的各向异性分数(fractional anisotropy,FA)数据投射到位于大脑白质通路中心的体素骨架上，从而最大限度地减少了以往肝硬化患者DTI研究中的配准误差(与使用统计参数映射的基于体素的技术相比)和个人评价偏差(与基于感兴趣区域的分析相比)[5]。

研究推测肝硬变患者的脑容量改变是由肝硬变程度、肝功能衰竭、门体分流术(portosystemic shunting ,PS)等综合因素引起的。Qi R 等[6]发现轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)患者存在皮质萎缩：双侧额叶皮质、尾状体、壳核、杏仁核、右前扣带回皮质、右中扣带回皮质、右辅助运动区、左中央旁小叶和颞叶皮质的灰质体积减少，这一发现与以往MRI研究结果一致：Guevara等[7]报告肝硬化患者脑组织强度降低，有肝性脑病病史的患者这种改变更显著。Chen等[8]显示有明显高血压病史的肝硬化患者的皮质灰质体积显著减少。组织病理学发现灰质中的Alzheimer Ⅱ型星形胶质细胞和皮质斑片状、弥漫性的海绵状变性(HE慢性期的特征性发现)，与额叶、顶叶和颞叶皮层、尾状体和小脑蚓部区域的灰质体积减少相关，可能是神经元损伤的原因[9]。长时间的灰质减少在肝硬化患者中很常见，可导致肝硬化逐渐发展为显性HE，且不能通过肝移植逆转[7]。Zhang等[10]采用三维T1和弥散张量成像技术结合VBM和TBSS研究MHE患者的灰质和白质变化，发现肝硬化患者的灰质体积减少和白质体积增加，且随HE进展进一步加重，肝功能恶化是影响肝硬化患者灰质体积的主要因素。研究表明Child评分与额叶、枕叶和颞叶皮质的灰质体积呈负相关[10]，提示肝功能衰竭可能是肝硬化患者灰质体积减少的重要因素。神经毒素参与了HE脑区灰质的减少。肝硬化患者存在明显的双侧对称性脑结构异常，即灰质体积减少和白质体积增加，且HE患者的脑结构损伤较非HE患者更为广泛。自发或人工的PS对肝硬化患者的灰质和白质均有影响，脑容量变化可能是肝功能衰竭和/或PS的结果，而HE是脑容量变化的结果。

丘脑整合了广泛分布的皮质输入和输出的神经活动，这些输入和输出调节、促进了大脑皮层各区域的交流，应用sMRI研究HE患者丘脑体积改变。Qi R 等[6]发现双侧丘脑灰质体积增加。肝硬化患者的脑血流从皮质到丘脑进行再分配，丘脑葡萄糖和氨代谢增加，皮质区代谢减少，推测丘脑血流量或代谢增加可能与神经元和组织增生有关，导致了双侧丘脑灰质体积增加。HE患者的皮质-纹状体-丘脑通路经常受到干扰，丘脑体积的增加可能是对其他脑区功能障碍的代偿。丘脑肥大可能代表基底节结构和功能改变的间接影响，进一步表明额叶皮质基底节丘脑回路紊乱[6，8，10，11]。Zhang[10]等发现丘脑体积的改变与HE进展无关，与PS有关，推测丘脑容积的增加是基底节功能障碍的一种代偿作用，但丘脑容积的增加不能完全改善脑功能。随着疾病的进展，更多的其他脑区参与了HE的发展，推测丘脑不是HE发展的关键脑区。

脑水肿是肝功能衰竭的一种急性常见并发症，颅内压升高的特点是星形胶质细胞肿胀。MHE没有明显的脑水肿临床症状，但MHE存在白质低级别脑水肿。研究表明了血管源性脑水肿在肝硬化患者中的作用，MHE白质体积分数高于对照组[6]。平均扩散系数(mean diffusivity,MD)是主要扩散方向的平均值，MD增加表明细胞外液增多，MHE患者MD增加区域广泛，包括胼胝体、扣带回、内囊、外囊、皮质脊髓束、上纵束和放射冠后部、双侧前放射冠、额枕下束、穹窿、小脑中脚。Chen[12]等还发现肝硬化患者的白质异常与患者不良的神经心理表现间存在显著相关。N-乙酰天冬氨酸水平正常支持慢性肝功能衰竭患者缺乏脱髓鞘的结论，MD增加也支持神经元异位症和脱髓鞘症患者等微结构损伤的缺失，MD增加可能是脑水肿的细胞外成分增加而不是微结构损伤引起的稀释效应。

长期以来，人们认为门静脉系统中氨的主要来源是肠道细菌。然而，最新研究证明，门脉氨主要来自谷氨酰胺酶在肠道中的分解代谢[13]。星形胶质细胞被过量的氨作用，将导致星形胶质细胞内谷氨酰胺迅速增加，从而导致星形胶质细胞明显水肿(A型HE)或轻度水肿(B和C型HE)。由于临床上低级别脑水肿的存在，认识到脑萎缩相当困难[10]。肝硬化患者的静脉血氨水平与脑容量变化之间没有相关性，可能是同一患者的脑容量减少和增加同时存在所致。最新研究表明，氨和其它多种炎性细胞因子之间存在协同作用，导致星形胶质细胞内谷氨酰胺过量，导致星形胶质细胞的渗透性肿胀和随后的低级别脑水肿以及其他神经细胞毒性效应[14-16]。由于星形胶质细胞的水肿，各种神经递质的正常产生受到损害，进而导致各种神经效应，如过度刺激、癫痫发作、昏迷和认知障碍。Qi R[6]等研究认为血氨与灰质体积、神经心理测验分数之间均无显著相关；血氨含量与FA的降低和某些白质区MD的增加有显著相关性。

sMRI目前并未完全揭示肝硬变患者脑容量变化与HE、肝功能衰竭、PS之间的因果关系，但发现了上述因素对肝硬变患者脑容量的影响。研究对象在住院期间进行药物治疗，因为有效管理HE患者是防止临床病情恶化的必要措施，治疗可能对肝硬化患者的脑容量变化有影响但很难排除。