固体分散技术的研究进展*

陈雪晴，孙加燕，徐 源，朱金燕

(安庆医药高等专科学校，安徽安庆 246052)

固体分散体(solid dispersion, SD)是指药物尤其是难溶性的固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在适宜的载体材料中形成的固态分散体系，又称为固体分散物[1]。固体分散技术则是把药物制成SD时所用的制剂技术。该概念于1961年由Sekiguchi等[2]首次提出，发现通过配制低共熔混合物可以提高药物的释放速度，提高不同理化性质的难溶性药物的生物利用度。固体分散技术作为制剂中间体，依据需要可以制备成不同剂型，通过改变剂型改变药物的分散状态，提高难溶性药物的释放和溶出，增加药物的生物利用度[3]。

近年来，固体分散技术在药物制剂方面得到了较好的应用，为药物剂型的创新改革增添了方式。本文从SD的载体材料、制备方法、稳定性及解决方法几个方面介绍固体分散技术在制剂领域的研究进展，为该技术的推广应用提供参考。

1 固体分散体的载体材料

1.1水溶性载体 水溶性载体材料因其能够增加难溶性药物的溶出、加快药物的溶解、提高药物的生物利用度而多用于速释SD的制备。常用的有：(1)高分子聚合物：聚乙二醇(PEG)类、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)[4]、聚氧乙烯(PEO)、聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶等；(2)纤维素衍生物类：羟丙基纤维素(HPC)[5]、羟丙甲纤维素(HPMC)[6]、卡波姆(Carbopol)等；(3)表面活性剂(或具有自乳化能力)：甘油酯、磷脂﹑卖泽﹑苄泽类、泊洛沙姆等[7]；(4)其他类：尿素、糖、有机酸及其衍生物等[8]；(5)新型材料：Inutec SPI[9]、R-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(R-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)[10]、磷脂质[11]等。

1.2脂溶性载体 脂溶性载体在实际应用中多作为缓(控)释SD的制备。常用的有：乙基纤维素(EC)类、系列含季铵基团的聚丙烯酸树脂类(EudragitE, RL和RS等)、脂质类(如胆固醇﹑β-谷甾酸﹑棕榈酸甘油酯﹑蓖麻油酯等)[12-13]。

1.3肠溶性载体 常用的有：(1)纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯(CAP)﹑羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)﹑邻苯二甲酸羟丙基纤维素(MPMCP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)等[14]；(2)聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号。

1.4联合载体 如PEG 6000和泊洛沙姆188联用载体[15]、纳米SiO2和泊洛沙姆188联用载体[16]、PVP k29/32和HPMC联用载体等[17]。刘畅等[18]对联合载体SD的特性进行表征，采用溶剂蒸发法制备氟苯尼考SD，通过单因素试验考察不同载体种类(泊洛沙姆188(F68)、尿素、PEG 4000、PEG 400、聚维酮 k30(PVP k30)、溶剂种类、旋转蒸发温度等对氟苯尼考饱和溶解度的影响，结果得到了制备该分散体的最佳条件，其中尿素和PVP k30[m(尿素)∶m (PVPk30) = 5∶4]联用载体对药物溶出速率的增加较好。

2 固体分散体制备的新技术

2.1静电旋压法 该方法利用固溶、分散技术和纳米技术。药物-载体溶液在电压为5～30 kV时，电场去除药物-载体溶液在空气界面的表面张力，形成亚微米直径的纤维。其中，纤维的直径取决于表面张力、介电常数、进给速度和电场强度等多种因素。药物的释药速率通过控制药物-载体比例和SD的直径来实现[19]。

2.2热熔挤出技术 (melt extrusion technology, HME) HME是改善难溶性药物溶解度的常用方法，可以避免残留溶剂[20-21]。该方法将熔融法与挤出相结合，将熔融状态的药物和药用辅料均匀混合，然后通过设备挤出。Gao等[22]以PVP VA64为载体，采用HME法制备了齐墩果酸的SD，增加了齐墩果酸的溶解度和口服生物利用度。Sathigari等[23]以Eudragit EPO和Plasdone S-630为载体，通过HME制备了依非韦伦SD，以提高其溶出速率。结果表明，与纯药物相比，依非韦伦的溶解度显著增加(197 g / mL)。以Eudragit EPO和Plasdone S-630为载体的药物从SD中释放约96 %和82 %，分别是单独药物的2.0倍和1.7倍，大大提高了该药物的溶出度。

2.3超临界流体技术 (supercritical fluid technology, SCF) SCF的基本原理是将药物和载体溶解在超临界溶剂(如CO2)中，通过喷嘴喷射到低压膨胀容器中。快速膨胀导致溶解的药物和载体迅速成核，在很短的时间内形成理想粒径分布的固体分散颗粒。该方法的优点是可以最大限度地减少使用有机溶剂。在该技术中，CO2是制备难溶性药物SD的合适溶剂，主要是因其临界温度低(31.04 ℃)、临界压力低(7.38 MPa)、无毒、易燃性差及环境安全[24]。到目前，SCF可以通过超临界溶液膨胀(RESS)、气体抗溶剂、超临界抗溶剂(SAS)技术等多种方法来实现。为了改善厄贝沙坦溶出度及口服生物利用度，Adeli等[25]采用普朗尼克F-127为载体，以SAS技术为基础，采用超临界流体法制备SD。结果表明，在超临界流体过程中，SD是由多元纳米粒子组成的，增加了药物的溶出度，提高了药物的相对生物利用度。

2.4高速静电纺丝技术 高速静电纺丝技术是固体分散技术与纳米技术的结合，该方法中固体纤维是由聚合流体或熔体通过毫米级喷嘴输送产生的，高速静电纺丝技术工艺简单，成本低廉，与各种活性成分(包括那些热不稳定的成分)的相容性较好，适用于纳米纤维的制备和生物医学药物的释放控制[26]。Démuth等[27]以聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(6:4)和羟丙基甲基纤维素为载体，用高速静电纺丝技术制备了伊曲康唑的SD并对其稳定性进行考察，结果表明高速静电纺丝法制备的SD的释放度大大提高。

2.5流化床包衣技术 流化床包衣技术将药物与辅料置于适当的溶剂中溶解，然后放入流化床包衣装置中，通过向颗粒状辅料中喷入该溶液，并覆盖其表面，干燥去除溶剂，得到相应的SD，该制备技术可直接压片。Sun等[28]以聚维酮为载体材料，采用流化床包衣技术制备水飞蓟素SD，结果表明流化床包衣技术具有制备SD的潜力，大大增加了药物的溶出度。

2.6微环境 pH (microenvironment pH, pHM) 调控技术 pHM调控技术是将有机酸或碱化剂加入pHM调节剂来调控pH，使得药物在释放的过程中不受环境pH的影响，实现口服药物不依赖pH释放且又可以维持药物的高分散性，防止药物结晶析出，增加和促进了药物的溶出度，常用于口服缓控释制剂的制备[29]。

3 固体分散体的稳定性

3.1影响固体分散体稳定性的因素

3.1.1药物与载体的相互作用 选择的载体应对主药的化学稳定性无影响，且无毒、不致癌，不与药物发生化学反应，不发生与药物治疗目的相悖的作用，且廉价易得[30]。SD中药物和载体因氢键和化学结合而发生相互作用[31]，当两者发生一定的作用时，SD的某些性质被改变，从而影响其稳定性。

3.1.2制备方法 药物在载体中的分散状态因SD的制备方法的不同而不同，而SD稳定性的不同是由其理化性质不同造成的。不同的制备方法对SD的稳定性都可能产生不同的影响，在实际的制备过程中，需要依据药物的不同特性选择适当的载体材料，增加SD的稳定性[32]。

3.1.3分子迁移率 SD的老化过程本质上是分子运动引起药物和载体自发聚集的一种宏观迁移现象[33]。单冬媛等[34]通过制备穿心莲内酯SD时发现药物的溶出速率与温度的升高成正比，因随着温度的升高，分子的运动加快，迁移速率增加，降低了SD的稳定性，加快了药物从载体中溶出的速度，药物在储存过程中从无定形状态再结晶，导致SD的生物利用度降低。因此，分子的迁移率与药物的稳定性紧密相关，在制备和存储的过程中，应避免分子迁移率增大对药物稳定性的影响。

3.1.4水分及其他贮存条件 SD中水分的残留会加快分子的迁移率，降低玻璃化转变温度(Tg)(Tg值是药物分子迁移率高低的分界线)，致使SD中无定形状态的药物重结晶的速率和范围增大[35]。因而SD的干燥对其保持稳定有重要的作用。此外，温度、湿度、光照、杂质均对SD的稳定性产生影响。

3.2提高固体分散体稳定性的方法 (1)选择适宜的载体材料[36]：张娟等[37]通过应用VA64、S630、PEG6000、Soluplus四种亲水性不同的载体材料制备联苯双酯SD，结果显示不同亲水材料制备的SD均可提高药物的溶出度，其中Soluplus最为显著，优先应用。(2)适宜的制备方法及工艺：Patterson等[38]以PVP/VA 64和PVP/VA 37为载体材料，采用喷雾干燥法和热熔挤压法制备卡马西平和双嘧达莫SD并对其进行了表征，结果表明，两种方法均可制得相应的SD，但组分间的溶解度参数差异较大，显示不同方法制备的SD存在明显差异。(3)严格控制贮存条件：因大部分的SD的载体材料多为亲水性材料，吸湿性较大，吸收水分后可降低SD的Tg值。另外，水可能竞争药物与载体的结合，抑制两者之间的相互作用，促发相分离[39]。

4 展望

SD为现代剂型的发展提供了一种重要手段，该技术有效的提高了难溶性药物的溶解性和生物利用度。因载体材料种类和性质不同，在实际应用过程中应全面考虑药物的特性而选择最适宜的载体材料，并需要对其增溶的机制、药物与载体的理化性质及相互作用、表征技术的改进做更深的研究，同时还要考虑难溶性药物在胃肠道中的实际溶解度与溶出效果以及副作用等，有助于全面阐明药物的结构和溶出机理。其中限制SD更加广泛应用的稳定性问题可作为未来研究的重点，进行相关实验，加深老化的机制研究，促使中药材中有效成分提取分离后利用该技术可得到更为广泛的商业应用。