片剂生产中溶出度的常见影响因素及控制措施

赵宏云　成良钰

摘要：大多数片剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，固体制剂中的药物在被吸收前必须经过崩解和溶解，所以说药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，而溶出的速度和程度称溶出度。文章从物料、工艺等常见因素进行分析，为保证药品生产的质量，对预防生产过程中可能发生的问题提出了控制措施。

关键词：片剂生产；溶出度；固体制剂；药品生产；药物理化性质 文献标识码：A

中图分类号：R943 文章编号：1009-2374（2015）23-0072-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.23.037

片剂是目前品种最多、产量最大、使用最广泛的剂型之一，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解转为溶液，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，这就解释了为什么同样一种药品，即使都达到了药典的标准，但是疗效却有明显差异。溶出度作为片剂重要的内在质量指标，研究其影响因素及控制措施，对提高片剂的溶出度、提高生物利用度、指导安全用药等方面具有重要的积极意义。本文就从片剂生产过程中常见的影响因素及其控制措施进行探讨。

1 原料的影响

原料的晶型、粒度、溶解性对于片剂溶出度的影响是非常大的，有研究表明，不同晶型的阿莫西林用同一配方制备的胶囊，虽然45min的溶出累积量均符合药品标准要求，但溶出行为却有较大的差异。组织制剂生产，一方面要求原料工艺的相对稳定，另一方面希望通过工艺试验，不断优化原料性状，以期获得更为适宜制剂生产的原料，但这需要原料和制剂的配套发展，涉及范围较广，单纯地对制剂产品提高溶出要求显然不现实。

2 辅料的影响

对片剂来说，辅料的选择性显然比原料药丰富很多，一些常见的辅料由于自身良好的崩解性，大大加快了片子的崩解，很大程度上提高了片子的溶出度，如预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等都是处方中常见的崩解剂，在处方研究时，良好的崩解剂可以较好地保证放大的生产过程中溶出度达标，在新型药用辅料对复方丹参片药剂学性质及溶出性能的影响实验中，采用交联聚维酮等新辅料的处方，可大大缩短崩解及溶出时间。

3 工艺的影响

目前，传统的湿法制粒工艺仍是大部分片剂生产所采用的，是将原料辅料混合后，加入黏合剂，依靠其黏合作用制作适宜的软材，进而制备出颗粒的方法，需要经过原辅料的预处理、黏合剂配制、制粒、整粒、干燥、总混等多步操作，才能最终压出合格的片剂。

3.1 原辅料处理

原辅料性状对溶出度影响是非常大的，在制剂生产前的预处理即原辅料的粉碎过筛工序显得非常有必要，是保证混合均匀的重要措施。随着相关研究的配套发展，发现将原料粉碎过筛处理特别是微粉化处理是提高不溶性药物溶出度的有效途径。试验表明，在六味地黄丸和愈风宁心片的制备工艺中，微粉化技术与普通粉碎技术相比，药物溶出度提高了80%。

3.2 黏合剂选择

直接影响颗粒成形性，从而影响药物溶出，为了获得适宜的颗粒，通过调整黏合剂的种类，是提高溶出度较为常用的方法，而生产过程中，对黏合剂用量的把握更与药品质量息息相关。在槲皮素固体分散体的制备工艺中，采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作黏合剂，使槲皮素在水中的溶解度增加7～110倍；在国内生产的复方磺胺甲噁唑片制备工艺中，用羟丙甲纤维素浆取代淀粉浆后，溶出速率从20min的40%～50%上升至80%，而国外某些厂家的同类产品也仅为67%左右。

3.3 制粒干燥的影响

药物的粒度对于药物的质量有着直接的影响，粒度对药物的溶出起决定作用，所以要获得适宜的颗粒，除了要通过工艺验证获得必要的工艺参数，在生产过程中对经验的积累也非常有必要。由于影响颗粒成形性的因素较多，在此不再赘述。有通过辅料加入的方法提高溶出度的研究指出，在淀粉加入方法对磺胺嘧啶片的崩解溶出的影响实验中，证明崩解溶出性能：外加法>内加法>内外加法。但一般情况下，选择内外加法同时运用，可获得更好的溶出度指标，这需要针对不同品种进行试验。

3.4 总混的影响

混合前加入的润滑剂也是影响溶出度的一个因素，有实验指出，润滑剂用量及混合时间都能显著影响溶出度。常用的硬脂酸镁是疏水性物料，用量过多能降低片剂溶出度，另一种常用的微粉硅胶，由于其良好的吸水吸油性，却可以用来辅助崩解。总混的另一个指标是混合时间，有研究指出某些品种加入辅料后混合时间呈抛物线趋势，选择合理的混合时间需要严格的工艺验证。

3.5 压片机的影响

一般情况下，压力越大，片剂比表面积、孔隙率及孔径减小，水分子进入片剂内部的速度变慢，崩解时间延长，溶出度降低。在对不同厂家尼群地平片溶出度的影响研究中表明，不同压力下的产品，溶出度差异可达40%。需要指出的是，近来也有研究指出，在到达临界压力之前，压力越大，溶出度升高，这带给生产一条新思路，在获得良好的溶出度指标上，可以通过寻找一个适宜的压力来实现。

4 结语

溶出度的影响因素仍有很多很细的方面，如设备的选择、溶出度本身的溶出条件、检测方法等，不再一一列举。在实际生产过程中，要改善固体制剂药物的溶出度，要在综合考虑的基础上，充分了解各品种药物理化性质，主要从选择适宜的原辅料和改进制备工艺两方面去加以研究，不断总结经验，提高生产水平，才能使生产的药品质量合格稳定，充分保障公众用药的安全有效。

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作者简介：赵宏云（1984-），男，江苏淮安人，江苏天士力帝益药业有限公司药师，研究方向：固体制剂。

（责任编辑：秦逊玉）