盘点钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂临床研究新进展

梁 欢，刘建凤

(1.承德医学院，河北 承德 067000； 2.沧州市人民医院 内分泌代谢科，河北 沧州 061000)

随着社会经济的不断发展与进步，人口老龄化及肥胖趋势不断加剧，糖尿病成为影响全球人类健康的主要代谢性疾病, 中国和印度等国家的糖尿病患病率高达10%，预测到2045年，全球将有超过6亿人发展为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)[1]。面对如此严峻的形势，我国仍有大部分糖尿病人群未被诊断，已经被诊断并接受治疗的患者中，大部分血糖控制并不理想，致使患者病程延长，往往已经合并慢性并发症及合并症，这使临床医生面临更加艰巨的挑战。因此，许多新型降糖药物应运而生，其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (sodium-glucose transporter 2, SGLT2)抑制剂降糖外获益明显，本文从SGLT2抑制剂的降糖机制、降糖效果以及对心脏、肾脏保护等方面进行阐述, 为临床医师、药师提供T2DM治疗的新理念。

1 SGLT2抑制剂的降糖机制

SGLT是一系列蛋白的统称，在肾小管上皮细胞、小肠和心肌细胞中均有分布，其中SGLT2主要分布在肾近端小管S1段。肾脏每天通过SGLT2蛋白重吸收葡萄糖>179 g，排出<0.5 g，从而有助于维持正常的血糖水平[2]。研究发现SGLT2蛋白在糖尿病患者的肾小管细胞上高表达，导致摄糖能力增加。SGLT2抑制剂通过调节肾小管重吸收葡萄糖，促使葡萄糖从尿液排出，成为不依赖胰岛素降低糖尿病患者血糖的新途径[3]。

2 SGLT2抑制剂与糖尿病

2.1SGLT2抑制剂与T2DM 目前在我国上市的SGLT2抑制剂有达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)和卡格列净(Canagliflozin)，国际上还有Sotagliflozin、Ipragliflozin、Ertugliflozin等。美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会均推荐SGLT2抑制剂，其降糖疗效确切，减轻体重，降低血压，无低血糖风险[4]。最新欧洲《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》中，SGLT2抑制剂超越二甲双胍，成为糖尿病伴动脉粥样硬化性心脏病或心血管高危/极高危患者单药治疗首选[1]。

2.2SGLT2抑制剂与1型糖尿病(diabetes mellitus type1, T1DM) SGLT2抑制剂的适应证是T2DM，但目前在T1DM中亦有临床研究，其中关于Sotagliflozin的较多。Sotagliflozin是一种双钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂，即同时抑制SGLT1和SGLT2，可延迟和减弱餐后肠道对葡萄糖的吸收，使餐后血糖和胰岛素水平降低[5]。有临床试验支持Sotagliflozin可作为T1DM的胰岛素辅助治疗，且低血糖事件发生减少[6]。一项为期52周，纳入1 575例T1DM患者的研究观察到Sotagliflozin可改善肾小球滤过率、降低尿白蛋白肌酐比、降低血压[7]。但需警惕的是，一项大型研究评估了T1DM患者中SGLT2抑制剂的超说明书使用情况，即糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)的发生率，结果显示SGLT2抑制剂在超说明书使用期间发生DKA的风险是显著的，特别是在年轻的女性患者中[8]。临床医生需根据患者具体病情权衡利弊，判断是否应用SGLT2抑制剂辅助胰岛素治疗T1DM患者。

3 SGLT2抑制剂其他方面获益

糖尿病的治疗绝不是单纯控制血糖，而是要同时关注心肾结局，近几年相继公布了多项SGLT2抑制剂的心血管结局研究，如EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58研究等，可见SGLT2抑制剂已通过强有力的循证证据证实了其心肾获益。EMPA-REG OUTCOME研究[9]证明恩格列净可使心血管疾病死亡风险降低38%，使心力衰竭住院治疗风险降低35%，显著降低心血管不良事件发生风险。 CANVAS研究[10]结果证实卡格列净可减少有高心血管疾病风险的患者的心脑血管疾病或死亡风险；同时，卡格列净显著降低肾脏复合终点事件风险达47%，并可持续降低蛋白尿，延缓或逆转蛋白尿进展。DECLARE研究[11]具有样本大、时间长、贴近临床等特点，第一次将心血管不良事件和心力衰竭住院或心血管死亡定义为双重主要疗效复合终点。数据证明达格列净可降低心力衰竭或心血管死亡风险，可有延缓肾功能恶化及糖尿病肾病进展，显著减少终末期肾病及肾脏死亡的风险，且长期应用具有安全性。

3.1SGLT2抑制剂与糖尿病肾病、慢性肾脏病 糖尿病肾病属于糖尿病微血管并发症之一，考虑到SGLT2抑制剂主要作用在肾脏, 所以其对肾脏的影响及糖尿病肾病患者使用的安全性尤为重要。日本的前瞻性、多中心的Y-AIDA研究[12]显示，T2DM患者应用SGLT2抑制剂治疗24周后，尿白蛋白肌酐比和血压显著降低，证明达格列净可安全用于改善T2DM和糖尿病肾病患者尿蛋白水平和血压。CREDENCE研究[13]是全球首个降糖药的肾脏结局研究，这是一项随机对照双盲试验，纳入了4 401例T2DM合并有蛋白尿的慢性肾脏病患者，所有患者均接受肾素-血管紧张素系统阻断治疗，随机分为卡格列净组和安慰剂组，平均随访时间为2.62年。与安慰剂组比较，卡格列净组终末期肾病的相对危险度降低了32%，心血管死亡、心力衰竭住院治疗、心肌梗死或中风的风险也较低，截肢和骨折的发生率没有显著差异。SGLT2抑制剂保护肾脏的可能机制有：靶向抑制缺氧诱导因子-1α蛋白在肾小管上皮细胞表达[14]；使Pin1蛋白正常表达，激活巨噬细胞腺苷酸活化蛋白激酶，减少组织的炎症和纤维化改变[15]。

3.2SGLT2抑制剂与心血管疾病 心血管疾病已成为人类致残和致死的负担，积极地控制血压、血脂和血糖水平等危险因素，做好预防工作是最好的治疗。恩格列净心血管保护作用可能的机制包括渗透性利尿;减少炎症、氧化应激和动脉硬化;降低血压和体重；抑制钠-氢交换；增加红细胞生成素水平等，这些作用可降低左心室负荷、减轻心肌纤维化和炎症以及增加心肌能量等一系列心脏效应来产生心血管益处[16]。EMPA-HEART Cardiolink 6研究[17]显示恩格列净可显著降低心脏前、后负荷，改善和逆转糖尿病所致的心脏重构，这不依赖于但可能与肾素-血管紧张素抑制剂产生协同保护心脏的作用。Inzucchi等[18]在此基础上研究发现无论二甲双胍、磺脲类或胰岛素的基线使用情况如何，在T2DM合并心血管疾病患者的降糖方案中添加恩格列净始终可降低其心血管不良结局和病死率的风险。DAPA-HF试验[19-21]纳入4 744例伴(或)不伴T2DM的慢性左心室射血分数降低的心力衰竭患者，结果显示在标准治疗的基础上，达格列净可改善慢性左心室射血分数降低的心力衰竭患者患者的症状、身体功能和生活质量，同时降低其心血管死亡或心力衰竭恶化风险，在老年患者中，其耐受性和安全性亦没有显著差异，为慢性左心室射血分数降低的心力衰竭患者的治疗提供新的基石治疗。美国及欧洲糖尿病研究协会[4]推荐T2DM和心力衰竭患者，特别是那些左心室射血分数降低的患者应用恩格列净、达格列净或卡格列净，可预防心力衰竭的发生，减少心血管疾病的病死率。

3.3SGLT2抑制剂与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) NAFLD是一种代谢应激性肝损伤，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关，且需排除过量饮酒史和其他明确的引起肝脏损伤的因素，病理改变主要为肝细胞脂肪变性和脂质沉积。疾病谱包括：非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝细胞癌。基础研究显示SGLT2抑制剂能够通过抗脂肪和抗炎症的作用减轻NAFLD的进展[22]。日本一项研究[23]纳入了35例接受卡格列净治疗的NAFLD患者，结果显示，卡格列净可改善肝功能，且血清丙氨酸转氨酶下降水平与体重下降有显著相关性。Seko等[24]评估了卡格列净在经活检证实为NASH(肝纤维化1～3期)的T2DM患者中的作用，观察时间为12周，其中肝酶水平、糖化血红蛋白、体重等显著改善，且1期肝纤维化组比2/3期组下降更明显，提示卡格列净对T2DM合并NASH患者有效且耐受性良好，早期应用效果更显著。目前推测其机制为：降糖、降低血尿酸水平、减少内脏脂肪、改善炎症反应和氧化应激、升高血清脂联素水平等[25]。目前该类药物在治疗 NAFLD尚处于临床试验阶段，指南中尚无推荐。

4 SGLT2抑制剂的不良反应

目前, SGLT2抑制剂常见的不良反应有脚和脚趾截肢，癌症，DKA，骨折风险和泌尿系统真菌感染。但因果关系评估显示SGLT2抑制剂与DKA和尿路感染之间存在相关性[26]。

4.1DKA的风险 与使用胰岛素比较，新服用SGLT2抑制剂的患者其DKA的风险较低，但与应用噻唑烷二酮类风险相当[27]。T1DM患者应用SGLT2抑制剂发生DKA的风险更高。临床上还需警惕血糖正常的DKA，有可能为迟发性[28]。一项应用小鼠模型的研究中提示褪黑激素可通过循环AMP/PKA信号通路抑制脂肪分解和肝脏生酮，从而改善SGLT2抑制剂诱导的DKA[29]，期待有相应的临床研究。

4.2感染的风险 应用SGLT2抑制剂会导致患者尿液中葡萄糖含量增多, 从而增加了泌尿生殖道发生细菌、霉菌感染的风险。回顾性研究显示老年患者使用SGLT2抑制剂与30天内生殖器真菌感染风险增加有关;没有相关的泌尿道感染风险增加，但多是轻中度感染, 常规抗感染治疗有效[30]。

4.3骨折的风险 一项开放性队列研究[31]共纳入22 618例T2DM患者(达格列净组4 548例，对照组18 070例)，基线时无骨折病史，结果显示:达格列净组与对照组的脆性骨折风险差异无统计学意义，也没有发现任何骨折风险的差异。T2DM患者骨折的风险增加，但现有数据并不能确定SGLT2抑制剂是导致骨折的直接原因[32]。一项荟萃分析[33]并未发现使用SGLT2抑制剂增加骨折风险或影响骨密度，还需要更多的长期详细数据来验证。

综上所述，当糖尿病患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病、心血管极高危/高危风险、慢性左心室射血分数降低的心力衰竭、慢性肾脏病或非酒精性脂肪性肝病中一种甚至多种时，可优先尽早使用SGLT2抑制剂，应用人群范围广，且其为口服制剂，服用方法简单方便，可以单一或联合用药，患者依从性较高。在T1DM患者中使用SGLT2抑制剂辅助胰岛素治疗时，临床医师需更加谨慎一些，密切观察患者病情变化，随时调整用药，警惕DKA的发生。总之，期待临床医师合理应用SGLT2抑制剂，以综合且相对安全地改善T2DM患者病情，同时预防和治疗糖尿病并发症及合并症，改善患者生活质量。