脑小血管病血清炎症因子表达变化的研究进展

郭一鸣，尹昌浩

(1.牡丹江医学院 研究生院，黑龙江 牡丹江 157011； 2.牡丹江医学院附属红旗医院 神经内四科,黑龙江 牡丹江 157011)

目前，与脑大动脉疾病相比，有关脑小血管病(small vessel disease, SVD)的研究尚处于起步阶段，导致人们对其认识还不够完善，远期来看，SVD是造成卒中和痴呆的重要原因。据统计，至少有20%～25%的卒中与SVD相关，在全球超过3600万老年患者中有65%患有SVD[1]。此外，SVD患者早期可能并不具有典型的临床症状，其诊断主要依赖于临床病理学、影像学和实验室检查，所以，如何早期预测SVD的发生发展并对其加以干预是亟需解决的问题。近年来对于血清炎症因子与SVD相关性的多项研究表明血清炎症因子与SVD的发生、发展及不同影像学特征之间存在一定的相关性，本文就以上方面作一综述，旨在帮助人们加深对SVD的认识，以便在临床实践中对其个体化干预提供更多的参考。

1 SVD概述

SVD是由颅内小血管(包括小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉和微静脉)发生病理改变而引起的一组疾病。常见的病因有脂质透明样变性、小动脉硬化、动脉粥样硬化，以及脑淀粉样血管病、血管炎等。其中，动脉粥样硬化是最受关注的大血管病变，近来，王拥军等[2]提出SVD常常与颅内大动脉病变共同存在，其严重程度具有一定的相关性。这可能与颅内血管树是由颅内大、小血管共同构成，在结构上具有连续性，并且共同暴露于相同危险因素下有关，因此对于SVD的研究不能单纯局限于颅内小血管。这一发现提示探讨SVD与颅内大动脉病变的相关性可能有助于进一步探究SVD的发病机制及个体化干预途径。目前，SVD的具体发病机制一直存在争议，但大多学者认为脑组织低灌注、血管内皮功能障碍、炎症反应、遗传因素等多种学说都能通过某一角度解释SVD的部分发生机制[3]。

2 影像学特征

2013年，国际血管改变神经影像学报告标准小组(STRIVE v1)公布SVD研究的影像学诊断标准[4]，将其影像学特征分为近期皮质下小梗死(MRI上呈长T1、长T2信号，FLAIR序列上呈高信号，DWI为高信号)、血管源性腔隙(在FLAIR序列图像上，血管源性腔隙外周包绕一圈高信号)、血管源性脑白质高信号(在T2和FLAIR序列上均表现为高信号，在T1序列上常不易发现或表现为轻度低信号)、血管周围间隙(在常规MRI上通常无法检测到，但在血管周围间隙扩大时，在 T1 和 T2 加权图像上可见，表现为小的、轮廓清晰的结构，强度与脑脊液相似)、脑微出血(在T2WI-梯度回波序列或磁敏感加权成像上均表现为均匀一致的小灶性低信号或信号缺失, 周围脑组织无水肿)和脑萎缩(MRI显示脑沟变深、脑回缩窄和脑室扩大)。

3血清炎症因子

血管内皮损伤是SVD的早期病理学特点。血管内皮的广泛损伤不仅可以引起内皮细胞大量的表达细胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)，还会促使内皮细胞释放携带自身抗原和受体的内皮微粒，继而激活炎性细胞，引起血管内炎症改变，致使血清炎症因子水平升高。

3.1C反应蛋白 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)由白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)诱导肝脏细胞产生，主要通过诱导细胞因子释放和粘附分子的表达进而引起血管内皮细胞损伤[5]。CRP作为一项敏感但非特异性的炎性因子指标，在血清炎症因子与SVD的相关性研究中最为广泛，多项研究表明，CRP以及更敏感的超敏C反应蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)与腔隙性脑梗死[6]、脑白质高信号[6-8]、脑微出血[9-10]以及血管周围间隙扩大[11-12]存在相关性。Hilal等[12]进行的一项研究发现较高的CRP水平与腔隙增加、血管周围间隙增大和深部/小脑幕下微出血有关，且研究发现CRP与β-淀粉样蛋白(Aβ)之间存在明显的相互作用，如在Aβ1-42水平较高的人群中观察到CRP与腔隙性脑梗死、血管周围间隙扩大和脑微出血之间有很强的相关性。一项基于社区人群的前瞻性研究[10]对纳入的受试者进行了长达4.5年的随访，期间规律复查核磁影像及血清炎症因子水平，根据年龄、性别、种族、文化程度、APOE基因型和颅内体积进行调整后，发现CRP水平升高与脑微出血密切相关，且这些关联在进行血管危险因素的额外调整之后仍然显著。Elkind等[13]进行的一项针对1244例老年腔隙性脑梗死患者的随访研究中发现，在调整年龄、血压、血脂等危险因素后，hs-CRP的水平与腔隙性脑梗死患者脑卒中复发率相关。此外，美国的一项队列研究分析了3073例白种人和571例黑种人的CRP水平与脑白质高信号的关系，结果表明在白种人中CRP水平与脑白质高信号密切相关，但在黑种人中则未表现出显著的相关性[14]。后续进行的系列研究发现随着CRP水平的升高，黑种人的脑室周围脑白质微结构完整性降低，而在白种人中，仅载脂蛋白Eε4阳性的人表现出脑白质体积增大[15]。这些研究提示CRP与SVD的关系可能因人种、遗传因素的差异而表现出不同特点。

3.2白细胞介素(interleukin, IL) IL是由包括单核/巨噬细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的多效性细胞因子。IL-6可以诱导肝脏细胞产生CRP，其参与SVD发生的途径可能是与炎性因子共同损伤血管内皮细胞，造成小血管通透性增加，血脑屏障破坏。在法国开展的一项社区研究发现基线高水平IL-6与较大的基线脑白质高信号体积呈正相关, 但高水平IL-6与4年后SVD的进展未表现出相关性[6]。而有些研究却提出IL-6是SVD进展的独立危险因素，这些相互矛盾的结果可能与各项研究的样本量大小、种族差异、对SVD的评估方法或数据分析方法不同有关。Staszewski等[16]进行的一项研究表明IL-1和IL-6水平与不良血管事件的发生或死亡密切相关，在调整年龄、性别和放射负担等因素后仍相关。该研究提示IL-1和IL-6水平可能与SVD患者的不良预后存在一定相关性，有望成为预测SVD患者预后的重要血清学标志物。此外，一项研究基于炎症复合评分(ICS)构建了一个以IL-18为中心、与炎症高度相关的生物互联网络，结果表明以IL-18为中心的炎症网络与脑白质损伤密切相关[8]，提示未来可能通过测定IL-18水平和(或)靶向IL-18作为脑白质损伤的一种新的治疗策略。

3.3肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) TNF-α是免疫系统中的关键信号蛋白，作为一种调节细胞因子，通过抑制多种紧密连接蛋白的表达进而引起血脑屏障的通透性增加。此外，TNF-α还可通过其两种细胞膜受体[循环肿瘤坏死因子受体(TNFR)1和TNFR2]发挥多种调节功能[17-18]。Shoamanesh等[19]进行的一项研究发现，与无脑微出血的受试者相比，伴有脑微出血的受试者血清TNFR2水平更高，这也是首次探索TNF和脑微出血之间联系的研究，而后续的大部分研究未发现TNFR2水平与脑白质高信号[19]、腔隙性脑梗死[20]的发生发展过程有关。

3.4脂蛋白相关磷脂酶A2 脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein related phospholipase A2，Lp-PLA2)是一种由循环巨噬细胞分泌的酶，可以水解氧化磷脂，进而参与炎症反应[21]。目前关于Lp-PLA2与SVD相关性的研究还比较少，已知的研究中多认为Lp-PLA2与脑白质高信号[22]、腔隙性脑梗死[23]有关，而与脑微出血[24]无明显相关。随访观察发现，血清Lp-PLA2水平较高的患者脑白质高信号体积更大、无症状性腔隙性脑梗死发病率更高[19]。近期，Zhu等[21]研究表明，相对较低水平的Lp-PLA2是SVD患者出现认知障碍的重要独立危险因素，且Lp-PLA2被认为是可改变的因素，有望作为预防SVD相关认知障碍的治疗靶点。

其他的炎症因子如髓过氧化物酶、骨保护素，目前也有相关研究。髓过氧化物酶是一种炎症氧化酶，骨保护素是一种由血管内皮和平滑肌细胞分泌的细胞因子，参与调节血管损伤和炎症的过程。研究证实较高水平的骨保护素和较低的髓过氧化物酶水平在脑白质体积较大和腔隙性脑梗死的受试者中表达[19]。

综上所述，CRP、IL、TNF-α、Lp-PLA2等多种炎症因子均与SVD的发生、发展密切相关并且与其不同的影像学特征之间存在一定的相关性。不同的炎症因子可能通过同一途径参与到SVD的发生发展过程中，同一炎症因子在不同的人种之间与SVD的相关性可能存在差异。同时，炎症反应主要通过介导内皮功能障碍、破坏紧密连接蛋白、重塑细胞外基质、激活胶质细胞等途径参与到SVD的发生发展过程中，提示SVD中血管-胶质-神经元单元的关键成分可能是探究其发病机制的切入点，针对这些切入点的靶向治疗可能是治疗SVD的有效途径。在今后的临床实践中，对于以上指标的检测可以在一定程度上对预测SVD的发生发展起到提示作用，也可以为临床医生针对SVD患者采取预防及干预性治疗措施提供有力的帮助。

4 展望

SVD引起的卒中和认知功能障碍给世界经济带来了沉重的负担，如何早期预测SVD的发生发展并加以干预及探明其具体发病机制是亟待解决的问题。目前对于血清炎症因子与SVD相关性的研究多为横断面研究，且均将其作为SVD的预测因素，不能确定炎症与SVD的因果关系，未来需要更多的纵向、前瞻性研究来进一步探究二者的相关性。此外，除了血清炎症因子，关于脑脊液和基因的研究也在兴起。希望未来能够将SVD的影像学、临床病理学、血清学标志物和基因遗传学综合起来开展更多的研究，以期探明SVD的具体发病机制，为SVD的早期诊断和干预性治疗提供帮助。