脑小血管病的研究进展

原 倩，刘福珍，朱西琪

(1.桂林医学院，广西 桂林 541000；2.广西壮族自治区南溪山医院 影像科，广西 桂林 541000)

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是由多种影响脑小动脉、微小动脉、小静脉、毛细血管的疾病组成，涉及多种病理过程和病因。CSVD的神经影像学特征包括近期皮质下小梗死、腔隙、白质高信号、血管周围间隙、微出血和脑萎缩，主要临床表现包括卒中、轻度认知功能下降、痴呆、精神疾病、步态异常和尿失禁等。CSVD可以导致全世界大约五分之一的卒中，并且是认知能力下降的主要原因[1]。

1 CSVD的常见发病机制

1.1 血-脑屏障(BBB) 目前关于脑小血管病的发病机制尚不明确, 但是仍有较多的研究表明, BBB功能障碍是脑小血管病的发病机制。BBB是由多种细胞组成的存在于血液和脑脊液之间的一种保护屏障，它可以有效防止有害物质和大分子进入大脑, 研究表明, BBB破坏可导致神经元细胞所处环境的破坏和其他病理变化, 如小血管异常、蛋白质沉积、炎症和神经元细胞死亡。这些变化最终可能导致认知能力下降和痴呆症[2-3]。国外学者研究发现脑萎缩和腔隙性脑梗死与血脑屏障通透性增加有关；然而，脑萎缩和腔隙性脑梗死总负荷与整个大脑的血脑屏障通透性增加有更强的相关性[4]。国内学者通过白蛋白免疫荧光标记, 发现在存在脑白质疏松的大鼠模型中, 可以出现明显的白蛋白漏出, 并且随着疾病的进展而逐渐增多[5], 一项Meta分析显示, 在脑白质病变进展期的患者其BBB通透性较非进展期患者增高[6], 这些都提示BBB通透性增加可能是CSVD的发病机制。

1.2 炎症反应 炎症反应是指C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)α、纤维蛋白原等炎症反应因子与机体相互作用的反应, 这种作用贯穿炎症过程的始终, Gu等[7]在为期4年半的随访中发现, 在老年人中, 循环中炎症生物标志物(CRP、IL-6)的增加与腔隙性脑梗死、脑微出血、脑白质病变的进展有关。杨增烨等[8]研究显示腔隙性脑梗死和脑白质疏松的发生与血清中CRP、IL-10水平呈正相关, 另有研究表明CRP、IL-6在脑微出血患者中明显增高, 并且是脑微出血发生的危险因素[9], 刘国荣等[10]的研究显示IL-1β在脑小血管疾病患者中的浓度高于正常人, 以上均表明炎症反应可能在CSVD的发生中起重要作用。

1.3 内皮细胞损害 内皮细胞是构成体内所有血管的细胞, 在身体的大部分区域, 血管是非常脆弱的, 允许组织灌注所需的营养和溶质, 以及免疫系统的各种细胞进出循环系统。然而, 在大脑中, 内皮细胞是一种被称为血脑屏障的特殊结构的一部分，保护大脑可免受入侵病原体的侵害, 并防止血液中离子浓度和信号分子的变化影响大脑的正常功能。细胞间黏附分子1(ICAM-1)是介导黏附反应重要的黏附分子，在受损的内皮细胞中呈高表达，可促进白细胞与内皮细胞之间的黏附，因此可作为内皮细胞损伤标记物以评估内皮细胞受损程度。据报道, 其升高的水平表明内皮细胞活化, 是脑白质病变和腔隙性卒中出现和发展的危险因素。在弗雷明汉心脏研究的亚组分析中, 炎症循环生物标记物与脑磁共振成像相关, ICAM-1升高与脑白质病变相关性更大[11]。岑雨樱等[12]研究显示ICAM-1在脑小血管病患者与正常人间存在显著差异, 并且ICAM-1与影像学严重程度存在相关性。国内外还有较多的研究显示ICAM-1可能是CSVD的危险因素。

2 CSVD的影像学表现及与认知功能的关系

2.1 近期皮质下小梗死 近期皮质下小梗死是指脑内一条穿支动脉在近期闭塞从而引起的影像学改变, MRI上主要表现为T1呈低信号, T2呈高信号, FLAIR也呈高信号, 其轴位最大直径为20 mm, 多分布在内囊、基底节、丘脑等部位。国外一项调查显示新发腔隙性脑梗死可以使痴呆发生的风险明显升高[13]，这提示近期皮质下小梗死与认知功能存在着一定的相关性。

2.2 假定血管源性的腔隙灶 假定血管源性腔隙灶是指皮质下与脑脊液信号相同的信号影, 呈圆形或卵圆形的, 并且与先前穿支动脉供血区域的急性皮质下梗死或出血部位一致[14], MRI上主要表现为T1呈低信号, T2呈高信号, FLAIR主要表现为中心低信号, 外周包绕高信号环, 病灶大小多在3～15 mm。在一些情况下, 由于中央脑脊液信号未受到完全抑制, FLAIR序列上也会表现出完全的高信号[15]。在一项为期3年的随访中, 发现腔隙性脑梗死容积与总体认知功能、执行功能显著相关, 但与记忆无关[16]。

2.3 假定血管源性的白质高信号 脑白质高信号也称为脑白质疏松、脑白质病变等, 在MRI上主要呈长T1, 长T2信号影, FLAIR呈高信号, 病变以双侧侧脑室周围分布居多, 也可分布于脑内深部白质区。脑白质疏松的主要原因包括感染性病变、缺血、遗传、肿瘤、脑积水等。早期人们认为脑白质疏松的发生发展是一个不可逆转的过程，然而随着研究的进展，近期有相关报导发现，脑白质疏松病变早期是可控、可逆的，并且有研究提示脑白质疏松应被视为临床前阿尔兹海默症的潜在生物标记[17], 所以发现早期脑白质疏松对于诊断及治疗有重要的价值。临床上常采用Fazkes分级来评价侧脑室周围脑白质病变与深部脑白质病变的严重程度。脑白质疏松发生的部位与疾病的预后存在着较大的联系, 国外的研究显示, 侧脑室旁脑白质病变预后较深部白质区差[18], 国内学者叶娜等[19]研究显示随着脑白质疏松的加重, 认知功能障碍逐渐加重, 并且侧脑室旁脑白质损伤的体积与认知功能障碍的相关性较深部白质更大。而Sachdev等[20]在一项长达六年的随访研究中发现, 对于相同时间内脑白质高信号的扩展, 深部脑白质要大于侧脑室旁, 关于脑白质疏松发生的部位与认知功能障碍的关系仍需大量的研究证实。

2.4 血管周围间隙 血管周围间隙也称为Virchow-Robin间隙, 是指包绕在大脑小血管之间的充满脑脊液的间隙, 可以进行液体运输、脑脊液与间质液物质交换以及清除脑中代谢产物，当一些原因导致脑组织缺氧时会引起血管周围间隙的扩张[21-22]。MRI上T1呈低信号, T2呈高信号, FLAIR表现为低信号, 直径一般小于3 mm, 影像学上呈椭圆形、圆形或条状, 边缘光滑, 通常大小不等, 不对称分布, 这可以区别于腔隙灶。血管周围间隙扩张好发于基底节、皮质下、脑干等部位, 小脑较少见。根据发生部位可将其分为3型, Ⅰ型为基底节型, 此型最为常见, Ⅱ型为大脑半球型, Ⅲ型为大脑中型[23]。一直以来血管周围间隙的扩张未得到人们的重视, 近年来随着MRI技术的发展, 人们对血管周围间隙的逐渐深入研究发现, 血管周围间隙与脑小血管病其他影像学表型之间存在着相关性, 宋春雨等[24]研究显示, 侧脑室旁及深部白质区脑白质疏松越严重, 半卵圆中心扩大的血管周围间隙越多, 在一项对2 612例老年人进行的5年随访中, 研究结果示血管周间隙与皮质下梗死、脑微出血和白质高信号的进展以及信息处理速度的下降相关, 并且可以使血管性痴呆的风险增加了4倍以上[25]。另有研究对血管周围间隙及腔隙性脑梗死与认知功能进行研究，发现血管周围间隙扩张无法预测认知功能[26]。

2.5 脑微出血 脑微出血(CMB)是由于小动脉、小静脉、毛细血管发生破裂而引起的一种脑实质亚临床损害, 目前脑微出血的小病灶主要利用磁敏感成像(SWI)进行检测, SWI上CMB呈现为圆形或类圆形低信号影[27]。虽然对于CMB的最大截面径存在着较大的争议, 但指南建议将5～10 mm作为其上限值, 这个上限范围可以很好地区分较大出血。早期, 人们未对CMBs未产生重视, 在2004年国外学者数次研究发现认知功能损害随着CMBs而加重, 国内也有学者发现随着CMBs数量的增加, 认知功能障碍越严重, 研究发现与没有CMBS的参与者相比, CMBS组与认知功能的相关性更大，特别是在视觉空间和执行功能, 记忆和抽象思维3个认知领域方面，并且基底节-丘脑区与记忆、视觉空间和执行功能相关，大脑皮层-皮层下和抽象思维之间的关系更重要[28]，但是对于CMBs引起认知功能障碍的机制目前尚不明确, 并且随着人们的深入研究发现, CMB可以作为脑出血的预测指标。对CMBs的危险因素研究有很多, 都未得到充分证实, 但是几乎所有的研究都表明, 高血压与CMBs存在着相关性, 即高血压是CMBs的危险因素之一[29-31]。

2.6 脑萎缩 脑萎缩是指由各种原因导致脑组织本身发生器质性病变而产生脑体积缩小, 脑重量减轻的一种现象, CT或MRI上的主要表现为脑室、脑池扩大, 脑沟、脑回增宽, 脑萎缩程度的测量方法目前主要有线性测量法、面积法、目测法、容积测量这四种, 其中线性测量和目测法操作简便, 可以用于脑萎缩的筛查, 面积法测量多用于脑室明显扩大或者胼胝体体积明显改变的患者中, 而容积法测量较为精确[32]。记忆力减低、情绪易变、智力下降、精神异常等症状均可由脑萎缩病情进一步发展引起。国内一项对770例观察者的研究报告显示CSVD 患者上肢功能下降与全脑灰质和苍白球萎缩之间有显著相关性，此外, 该研究还证实了功能性的脑萎缩-“脑萎缩”-“运动障碍”之间的通路, 即脑萎缩在老年人步行速度中起介导作用, 提示脑萎缩可以通过损害老年人丘脑的完整性而影响行走能力[33]。研究显示尾状核和苍白球萎缩与血管性认知障碍有关，杏仁核萎缩仅与非血管性认知障碍有关，而皮质下萎缩与两者均相关，提示皮质下萎缩存在于认知功能障碍的临床前阶段[34]。

近年来随着人口老龄化逐渐加重，CSVD的发病率也呈升高趋势，由CSVD继发的卒中及认知功能障碍严重影响了患者的生活质量, 给患者家庭及社会带来了沉重的负担，但是目前对于CSVD的研究仍存在着较多未知领域，如疾病的发生发展，CSVD与相关临床表现之间的关系仍未完全明确，尤其是对于CSVD MRI总负荷与认知功能障碍的的相关性研究甚少，未来仍需大量研究以提高对CSVD的认识。