肾素-血管紧张素系统及脑啡肽酶抑制剂临床应用进展

史云聪, 和丽丽, 白晓谊

(1.河北医科大学 研究生院，河北 石家庄 050017；2.河北省人民医院 老年病一科，河北 石家庄 050000)

全身肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system, RAAS)在调节细胞外液量和血管收缩中起着核心作用。肾血流量或血钠水平的降低导致肾素进入循环，肾素使血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ，血管紧张素转换酶使血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在心血管系统中广泛表达，与血管紧张素Ⅱ 1型受体结合会促进血管收缩和醛固酮分泌，导致钠水潴留，最终增加动脉血压。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)通过抑制血管紧张素转换酶减少血管紧张素Ⅱ的生成，血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARB)可阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ 1型受体结合，阻止和减少血管紧张素Ⅱ的有害影响，增强其降压和改善心室重塑的作用，从而在心血管系统中发挥重要作用。利钠肽是一个由心脏释放的血管活性肽家族，其主要包括心房利钠肽、B型利钠肽、C型利钠肽和钠尿肽。这些肽在不同的组织(心血管、大脑和肾脏)中表达。它们被切割，产生活性分子，刺激血管扩张，利钠、利尿，抑制肾素和醛固酮的释放以及抑制心肌肥厚和纤维化。利钠肽部分被肽酶从循环中去除，这种肽酶被称为脑啡肽酶或中性内肽酶，它可降解利钠肽、缓激肽及肾上腺髓质素等内源性血管活性肽。脑啡肽酶抑制剂可升高这些内源性血管活性肽的水平，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留及心脏重构。最近研究发现ARNI可降低心力衰竭等心血管疾病的发病率和病死率。因此，本文就目前 ACEI、ARB及ARNI在心血管疾病中的研究进展作一综述。

1 ACEI、ARB及ARNI在高血压中的应用

ACEI、ARB及ARNI在高血压管理中具有重要作用，降低心血管疾病的发病率和病死率。一项回顾性队列研究比较了赖诺普利不同给药方式治疗高血压的疗效和安全性。结果表明，40 mg, 1次/d和20 mg, 2次/d给药可使血压分别降低6.2/1.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和16.5/5.9 mmHg，与每日服用1次相同剂量的赖诺普利相比，每日服用2次赖诺普利可显著降低收缩压，而不良反应没有增加。因此，每日两次给药对于每日1次给药血压控制欠佳但不想联合其他降压药和平时服药依从性较好的患者是一种合适的选择方式[1]。最近发现阿齐沙坦长期耐受性良好并降压稳定，是一种安全有效的ARB。与其他ARB(包括缬沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦和氯沙坦)相比，阿齐沙坦因其抑制血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ 1型受体结合的能力更加强大和持久，因此降压作用更大。一项包含5个试验的meta分析纳入1 402例患者评估比较了阿齐沙坦和奥美沙坦对原发性高血压患者的降压作用。结果分析得出在相同剂量的情况下，阿齐沙坦治疗组的收缩压降低幅度大于奥美沙坦组，而阿齐沙坦和奥美沙坦在降低舒张压方面没有显著差异[2]。一些研究显示ARNI在高血压患者中也起到一定的作用。Malik等[3]对包含11个随机对照试验的6 028例参与者数据进行的meta分析显示沙库巴曲缬沙坦是一种安全有效的高血压治疗方法。200 mg沙库巴曲缬沙坦分别降低收缩压和舒张压4.62 mmHg和2.13 mmHg，并且随着给药剂量增加，降压幅度越大。与其他ARB或安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦的不良反应没有明显升高。此外，一项随机双盲对照试验发现，与奥美沙坦20 mg相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg/400 mg显著降低了平均坐位收缩压，24小时平均动态收缩压、平均动态舒张压和平均动态脉压较基线有更大的降低并且降压平稳，耐受性良好[4]。这些研究表明，ACEI、ARB及ARNI在降压治疗中具有重要作用。

2 ACEI、ARB及ARNI在心力衰竭中的应用

心力衰竭是一种进行性慢性疾病，一般表现为心输出量与机体代谢需求之间的失衡。通常是由于心脏收缩功能和(或)舒张功能障碍，静脉回心血量不能充分排出心脏，导致静脉血液淤积，动脉血灌注不足，从而引起心脏循环障碍。导致心功能不全原因包括：心肌梗死、扩张型心肌病等，其可引起心脏收缩能力减弱，降低心输出量，导致交感神经系统的持续激活，肾血灌注减少，进而激活RAAS，促使血管紧张素Ⅱ生成增加，醛固酮分泌增多。持续升高的血管紧张素Ⅱ水平和交感神经系统激活最终导致有害的、不可逆的和进行性的心脏重塑。ACEI/ARB是治疗心力衰竭的基石。Vicent等[5]共纳入20家西班牙医院1 831例心力衰竭住院患者多中心研究结果显示，在射血分数减低的心力衰竭三联治疗(ACEI/ARB+β受体阻滞剂+盐皮质激素受体拮抗剂)患者中，与没有接受这些药物的患者相比，可以较大降低死亡风险。无论左心室射血分数高低，因心力衰竭住院后使用ACEI/ARB的治疗与心力衰竭再入院率、全因和难治性心力衰竭病死率降低有关。沙库巴曲缬沙坦是首个ARNI，在抑制脑啡肽酶的同时，阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体，两种机制协同作用较单纯的RAAS抑制剂(ACEI/ARB)作用更完善，增强心脏的保护性神经内分泌系统(利钠肽系统)，预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用，进而抑制RAAS过度激活，降低心力衰竭住院率和病死率。2019年欧洲心脏病学会心力衰竭专家共识再次更新了心力衰竭治疗的推荐，建议新诊断或失代偿性心力衰竭住院患者，可优先选择沙库巴曲缬沙坦[6]。PIONEER-HF试验研究显示了因急性失代偿性心力衰竭而住院的患者中，血流动力学稳定后接受沙库巴曲缬沙坦治疗比接受依那普利治疗降低脑钠肽前体浓度更大，但两组肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压和血管性水肿的发生率差异无统计学意义[7]。PARAGON-HF试验旨在研究ARNI对保留射血分数的心力衰竭患者的抑制作用，纳入标准为左心室射血分数≥45%，NYHAII-Ⅳ类功能症状，利钠肽浓度升高，结构性心脏病(左心房增大或左心室肥厚)的超声心动图证据。受试者随机分配给接受沙库巴曲缬沙坦(剂量为97/103 mg，2次/d)或缬沙坦(剂量为160 mg，2次/d)治疗，结果发现沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组心血管疾病死亡率分别为8.5%和8.9%，NYHA分级分别改善了15.0%和12.6%，由此得出在射血分数≥45%的心力衰竭患者中，沙库巴曲缬沙坦未能使因心力衰竭和其他心血管原因的总住院率明显降低[8]。表明沙库巴曲缬沙坦显著降低了射血分数降低的心力衰竭患者的病死率、再住院率。未来的研究应集中于ARNI在射血分数中间值的心力衰竭患者中的潜在作用。

3 ACEI、ARB及ARNI在冠心病中的应用

ACEI/ARB可改善血管扩张和内皮功能，减少炎症反应、氧化应激和稳定动脉粥样硬化斑块，从而降低冠心病的发生风险。一项有关评估急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者使用ARB替代ACEI的临床效果的研究结果显示在ACEI初始治疗后，ARB的替代治疗与继续ACEI治疗的临床结果一致，并且与急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者未使用ACEI/ARB治疗相比，复合事件(心血管死亡、心肌梗死、中风或因心力衰竭住院)的发生率降低[9]。ARNI促进心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重构。为探索沙库巴曲缬沙坦对心肌血管生成及灌注的影响，通过抑制异丙肾上腺素诱导的Wistar白化大鼠心肌梗死中脑啡肽酶的表达，评价沙库巴曲的抗缺血性作用。研究发现，沙库巴曲缬沙坦显著抑制了异丙肾上腺素中毒大鼠体内抗氧化剂的降解，显著改善了同处理大鼠的心脏生物标志物水平。同时，大鼠梗死面积的减少和骶髂关节对肌原纤维损伤的明显减轻进一步支持了沙库巴曲缬沙坦对心肌梗死的保护作用。研究结果表明，抑制脑啡肽酶可以减轻异丙肾上腺素诱导的心肌损伤[10]。Pfau等[11]研究探讨ARNI对心肌梗死后实验性心力衰竭大鼠心肌重构和心肌灌注的生物学效应。研究发现，实验性心力衰竭的雄性Lewis大鼠在心肌梗死后接受沙库巴曲缬沙坦治疗后减弱了左心室收缩功能障碍和进行性扩张能力，减少心肌结缔组织生长因子表达及预防心肌间质纤维化。总之，ARNI改善了左心室功能及心肌重构，增加了梗死区的心肌灌注。尽管这是两项动物研究但其结果提示，沙库巴曲缬沙坦可能从根本上针对缺血性心脏病的病理生理机制进行治疗，这为后续开展相关临床试验及探索该药的心血管保护作用提供了新的指导方向。

4 ACEI、ARB及ARNI在心律失常中的应用

RAAS阻断剂能有效地抑制收缩期心力衰竭患者的心房颤动。许多研究证明ACEI和ARB通过减少心房伸展、直接调节离子通道、预防心房纤维化和调节交感神经张力的机制来抑制心房颤动效应。此外，在仅有心房颤动的患者中，ACEI可减轻心房结构重塑，防止心房微循环丧失。研究显示服用ACEI或ARB可以降低新发心房颤动的风险。ACEI/ARB治疗持续时间与新发心房颤动风险之间呈显著的剂量依赖性反比关系。在75岁以下的高血压患者和没有糖尿病、外周动脉疾病、心脏瓣膜病及未用利尿剂治疗的患者中这种相关性更为突出[12]。ARNI不仅改善心力衰竭患者的预后，还具有抗心律失常的作用。心肌纤维化会导致心电不均匀传导、传导缓慢及折返的出现，这是心肌病患者发生室性心律失常的基本机制。沙库巴曲缬沙坦减少心肌细胞死亡，减轻心肌肥大、纤维化和炎症。此外，脑啡肽酶底物脑啡肽、内啡肽和缓激肽水平增加，也可能是脑啡肽酶抑制剂心血管保护和抗心律失常作用机制之一。一项研究探讨ARNI和RAAS抑制对植入型心律转复除颤器和远程监护的射血分数减少的患者室性心律失常的影响。纳入标准: NYHA心功能分级≥Ⅱ级，射血分数≤40%，所有患者前9个月接受ACEI/ARB、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂，后9个月将所有ACEI/ARB改为沙库巴曲缬沙坦。结果提示ARNI可降低室性心律失常发生和使植入型心律转复除颤器放电率正常[13]。最近研究发现沙库巴曲缬沙坦治疗可减少室性心动过速/心室颤动事件发生，降低植入型心律转复除颤器干预。这种对室性心律失常的有益作用可能与改善心脏逆向重构有关[14]。这些研究提示ACEI、ARB及ARNI在心律失常中发挥重要作用。

5 ACEI、ARB及ARNI在糖尿病中的应用

ACEI或ARB治疗可以减少氧化应激，对维持正常的胰岛素分泌可能起到了重要保护作用，从而降低血糖和减少糖尿病的发生。有研究显示，ARB显著降低23%的终末期肾病风险，而ACEI与终末期肾病的风险降低无关。两者均可降低血清肌酐水平翻倍的风险。根据肾保护作用，ARB可能是糖尿病蛋白尿患者的首选[15]。脑啡肽酶能促进脂肪组织的脂质动员和脂联素的释放，增加餐后脂质氧化和肌肉氧化能力。胰高血糖素样肽1是促肾上腺皮质激素家族中的一种神经肽，循环半衰期很短，被脑啡肽酶部分降解。由于脑啡肽酶抑制而增加的利钠肽和胰高血糖素样肽1可能在胰岛素敏感性和代谢中起着至关重要的作用。因此，ARNI可能会改善血糖控制水平。临床研究结果显示，在射血分数降低的心力衰竭患者中，血糖异常是常见的。糖尿病前期及糖尿病患者的心力衰竭住院或心血管死亡风险较高。无论血糖状况如何，沙库巴曲缬沙坦都对控制血糖起到一定作用[16]。在对PARADIGM-HF试验的一项事后分析中发现，3年随访期间，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的糖尿病和射血分数下降的心力衰竭患者的糖化血红蛋白降低幅度始终大于接受依那普利治疗的患者，并且前者的胰岛素等降糖药物使用率较低[17]。这些研究表明ACEI、ARB及ARNI可能改善糖尿病和射血分数下降的心力衰竭患者的血糖控制水平。

6 ACEI、ARB及ARNI在肾脏疾病中的应用

许多研究表明，抑制RAAS可以延缓急性和慢性肾脏疾病的进展。ACEI和ARB主要通过以下几方面发挥肾脏保护作用：①降低系统血压，改善肾脏高灌注；②扩张出球动脉，降低肾小球内压，改善肾小球高滤过，减少蛋白尿及其损害；③抑制肾脏固有细胞增殖、分化和细胞外基质积聚；④减轻肾脏炎症状态。一项纳入46 253例≥18岁住院期间有急性肾损伤发作的患者。出院后6个月内，22 193例患者接受了ACEI或ARB治疗，结果发现ACEI或ARB治疗与2年后急性肾损伤患者的低病死率相关。然而，因肾脏原因住院并接受ACEI或ARB治疗的患者的风险(主要是急性肾功能衰竭、充血性心力衰竭和高钾血症)较高。ACEI或ARB的使用与终末期肾病的进展无相关性。提示急性肾损伤后使用ACEI或ARB有潜在的好处，但需谨慎监测肾脏特异性并发症的发生[18]。ACEI/ARB不仅在急性肾损伤中发挥了重要作用，还对慢性肾脏病的发展具有临床意义。一项临床研究纳入553例射血分数≤40%，肾小球滤过率<45 ml/(min·1.73 m2)的老年患者，目的是评估RAAS抑制剂对2年全因病死率的影响。结果表明在患有慢性肾脏病的射血分数下降的心力衰竭患者中，RAAS抑制剂与降低慢性肾脏病3B期的病死率有关，然而，在慢性肾脏病4或5期患者中，这种关联并不明显。这些发现可能对这些高危患者的预后有重要影响[19]。心力衰竭患者经常合并肾功能损伤，而且可能会进一步恶化。ARNI在改善心力衰竭预后的同时也对肾脏起到保护作用。一项研究探讨了沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者肾脏的影响，分别在基线、开始使用6个月和12个月后对患者进行评估，随访期间虽然出现血压降低，但左心室射血分数明显升高并改善了肾小球滤过率，没有观察到血清钾的增加并且发现对于年龄小于65岁的受试者和慢性肾脏病患者肾小球滤过率有更大的改善，受益更多，而对于年龄较大的患者需经更长期治疗后才表现出改善肾功能的好处[20]。目前沙库巴曲缬沙坦对改善肾功能的作用机制尚不清楚，但利钠肽在血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗作用中可能起着关键作用。因此需要进一步的研究来证明长期使用ARNI对肾功预后的影响。

7 ACEI、ARB及ARNI的不良反应

ACEI、ARB及ARNI在心血管病管理中占据重要地位，然而，由于治疗的不良反应，许多患者无法耐受ACEI。一项meta分析结果发现所有接受ACEI治疗的心肌梗死或心力衰竭患者不良事件(如咳嗽、味觉障碍、皮疹、血管水肿)发生率为21.1%，接受ARB治疗的患者不良事件(低血压和肾功能不全)发生率为18.3%。由于不良事件而中止的治疗在ACEI组明显多于ARB组[21]。因此，ARB治疗可以适用于对ACEI治疗无效或因出现不良反应而中断应用的患者，ARB的不良事件发生风险较小。沙库巴曲缬沙坦作为首个研制成功的ARNI。在临床应用中观察其与依那普利的不良反应(低血压、肾功能不全、高钾血症及血管神经性水肿)发生率差异无统计学意义。因此，ARNI不能与ACEI合用，使用ARNI之前，需要停用ACEI至少36小时，以减少发生不良反应的风险。为此对于ACEI、ARB及ARNI使用应从小剂量起始，逐渐上调至指南推荐的目标剂量或最大耐受剂量，长期维持应用。用药过程(尤其首剂用药或剂量加倍)密切监测体位性低血压、肾功能恶化、高钾血症等不良反应。

8 小结

ACEI、ARB促进了高血压、糖尿病等心血管疾病患者预后的改变，降低了病死率、心肌梗死和中风风险。对于心力衰竭患者，ARNI是ACEI的一种新的更有效的替代物。ARNI应用领域将来有望扩大到其他心血管疾病，如高血压、心肌梗死等。然而迄今为止关于ARNI在冠心病、心律失常等疾病的临床应用的确凿证据及机制较少，对此仍有待更为深入的研究，这也应作为此领域内的一个研究重点。