癫痫共病睡眠障碍治疗中国专家共识解读与评价

孙晴晴，张亚男，汤 琪综述，王 赞，赵忠新审校

癫痫是一种反复发作的慢性脑部疾病，其特点是持续存在能产生癫痫发作易感性的病理条件，并出现相应的神经生物、认知、心理及社会方面的问题[1]。癫痫和睡眠障碍在普通人群中都是常见疾病。痫性发作、癫痫及抗癫痫药物均可以引起睡眠障碍。根据2014年国际睡眠疾病分类第三版(ICSD-3)，睡眠障碍包括8大类80余种疾病，健康成年人中睡眠障碍的患病率约为10%～ 18%，癫痫患者共病睡眠障碍的比率较高，成年癫痫患者睡眠障碍的患病率是普通人群的1.4～3.0倍[2]。癫痫易合并睡眠障碍，睡眠障碍加重癫痫发作的频率及严重程度，因此，认识和治疗癫痫共病睡眠障碍具有十分重要的意义。

1 治疗目标

控制癫痫发作的同时兼顾改善睡眠障碍。

2 抗癫痫药物对睡眠的影响

2.1 兴奋抑制神经递质失平衡机制 丙戊酸钠：使睡眠效率降低，N1期睡眠增加，REM睡眠减少，觉醒次数增加，对睡眠潜伏期、N2期睡眠、N3期睡眠无影响[3]；苯巴比妥：对睡眠的影响呈现为剂量依赖性，可以减少睡眠潜伏期[4]。

2.2 离子通道学说 卡马西平：其单药治疗新诊断癫痫患者对睡眠的影响表现为：睡眠效率增加，睡眠潜伏期缩短，觉醒次数减少，慢波睡眠和 REM 睡眠无明显改善[5，6]；苯妥英钠：可以缩短睡眠潜伏期，短期治疗可以减少N1期、N2期睡眠，增加N3期睡眠[7]；拉莫三嗪：可缩短N3期睡眠时间，增加REM睡眠[8]。托吡酯：对夜间睡眠结构或白天嗜睡情况均无影响[9]。唑尼沙胺：添加唑尼沙胺治疗，夜间睡眠或白天嗜睡情况没有改变，治疗前和治疗后主观嗜睡亦无差异[10]。

2.3 α2-δ甲基配体学说 加巴喷丁：增加癫痫患者的慢波睡眠，其作为抗癫痫药的添加治疗可以增加REM睡眠，缩短N1期睡眠和减少觉醒[6]。普瑞巴林：作为添加治疗，其可增加总睡眠时间及REM睡眠时间，缩短睡眠潜伏期、觉醒时间及睡眠中清醒时间[11]。

2.4 突触囊泡蛋白SV2A 学说 左乙拉西坦：有研究表明左乙拉西坦可以提高睡眠效率，不影响睡眠结构[12]，但也有研究发现其扰乱睡眠，导致N2睡眠时间增加，N3睡眠时间和REM睡眠减少[13]，此外，其可导致日间嗜睡[14]。

3 癫痫非药物治疗对睡眠的影响

3.1 生酮饮食 在一项针对难治性癫痫儿童的研究中，在方案中添加生酮饮食后发现，总睡眠时间和N2期睡眠减少，REM睡眠增加[15]。

3.2 迷走神经刺激术(VNS) VNS是最古老和最常用的神经刺激方式[16]。研究表明低刺激强度的VNS可以减少癫痫患者日间嗜睡，提高日间警觉性，对生活质量产生积极影响[17]。此外，VNS可使慢波睡眠显著增加，睡眠潜伏期及N1睡眠减少[18]。但其同时存在许多副作用，如声音嘶哑、呼吸困难及由于自主神经系统功能障碍引起的喉刺激，甚至导致严重的夜间睡眠呼吸暂停或心律失常[19]。

3.3 脑深部电刺激术(DBS) DBS是一种颅内技术，它将电极立体定向植入大脑的特定核或区域，并将电刺激直接发送到重要的大脑结构或致痫灶[20]。研究表明DBS可显著降低夜间睡眠的睡眠潜伏期，觉醒次数与DBS电压水平呈正相关[20，2]。

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3.4 癫痫手术 目前进行手术干预的多为患有局灶性癫痫的儿童和成人颞叶癫痫患者[22]，手术治疗在降低癫痫发作频率的同时可以改善睡眠质量、睡眠结构和阻塞性睡眠呼吸暂停，减少局灶性癫痫患者日间过度嗜睡。手术治疗引起的睡眠结构改善可能与癫痫发作次数和发作间期癫痫样异常放电减少有关[23]，而与性别、抗癫痫药物等级、年龄或发作频率无关[24]。

4 癫痫共病睡眠障碍治疗

癫痫共病睡眠障碍包括：癫痫共病失眠障碍、癫痫共病昼夜节律睡眠觉醒障碍、癫痫共病睡眠呼吸障碍、癫痫共病日间嗜睡、癫痫共病不宁腿综合征、癫痫共病快动眼睡眠行为障碍等[25]。研究显示，成年癫痫患者共病失眠的患病率为28.9%～74.4%[25]，成年癫痫患者的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAS)的患病率为 33.4%～88.9%[26]，成年癫痫患者共患不宁腿综合征(Restless legs syndrome，RLS)的患病率为18%～35%，成年癫痫患者共患周期性肢体运动障碍(Periodic limb movements during sleep，PLMs)的患病率为15%～17%[27]，癫痫共患发作性睡病患病率约为 0.91%～1.51%[28]，下文将对癫痫共病睡眠障碍的治疗分别加以阐述：

4.1 癫痫共病失眠障碍的治疗 癫痫的治疗药物选择应先根据癫痫治疗指南选择抗癫痫药，兼顾不加重失眠的药物。

4.1.1 短期失眠 短期失眠患者应积极寻找并消除可能的诱发因素，同时积极处理失眠症状，避免转化成为慢性失眠，药物治疗能发挥良好的催眠效能，快速消除失眠症状，避免病程迁延[29]。

4.1.2 慢性失眠 慢性失眠障碍是指频繁而持续的睡眠起始和维持困难，导致个体对于睡眠时间和(或)质量不满足，并存在白天觉醒期间的日间功能受损症状，时间持续3 m以上[29]。

非药物治疗：慢性失眠患者在建立良好睡眠卫生习惯的基础上，应当首选失眠的认知行为治疗(CBTI)，CBTI包括睡眠卫生教育、放松疗法、刺激控制疗法、睡眠限制疗法和认知疗法[30]。睡眠卫生教育主要是纠正不利于睡眠的行为习惯，需要与其他疗法共同应用；放松疗法是通过放松训练，降低入睡时的阻抗并减少觉醒次数与时间；刺激控制疗法通过行为干预与床相关的活动，重建床与入睡的积极关系；睡眠限制疗法主动减少清醒状态的卧床时间，提高睡眠效率，并限制日间小睡，增加夜间入睡驱动力；认知治疗通过改变过高期望、过度关注等不合理的睡眠认识，重建理性、积极的睡眠信念等；目前临床运用的CBTI方案中一般包括3个或3个以上的上述疗法[31]。

药物治疗：目前临床上治疗癫痫共病失眠的药物，主要包括苯二氮卓类受体激动剂(BZRAs)、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药等[29]。

non-BZDs选择性激动γ-氨基丁酸受体A上的α1亚基，主要发挥催眠作用，其半衰期相对较短，一般不产生日间困倦，药物依赖的风险较低，不良反应较少[33]。常用的有右佐匹克隆、佐匹克隆和唑吡坦。右佐匹克隆半衰期为6～9 h，其可缩短睡眠潜伏期，延长总睡眠时间，减少夜间觉醒次数，主要适用于入睡困难、睡眠维持困难或早醒的患者[34]。推荐65岁以下成年患者睡前2～3 mg口服，65岁以上患者、肝功能损害的患者睡前1～2 mg口服。佐匹克隆半衰期约5 h，可缩短睡眠潜伏期，减少睡眠觉醒时间和次数，推荐65岁以下成年患者睡前7.5 mg口服，65岁以上患者、肝功能损害的患者睡前口3.75 mg口服。唑吡坦的半衰期2.5h，其可缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间[34]。主要用于入睡困难患者。推荐65岁以下成年患者睡前5～10 mg口服，65岁以上患者、肝功能损害的患者睡前口2.5～5 mg口服。

雷美米替胺为褪黑素受体MT1/MT2激动剂，不仅可以增加褪黑素的分泌，同时间接改善共病抑郁和焦虑，其可缩短睡眠潜伏期，增加N2期睡眠时间，缩短N3期睡眠时间。推荐剂量为睡前口服8 mg[35]。目前临床研究数据表明褪黑素受体激动剂Beprodon(BPD)具有抗癫痫作用和良好的耐受性[36]，其为抗惊厥和神经保护特性的药物。在难治性局灶性癫痫患者中，已有2项II期双盲研究报告，耐受性良好[37]。

双重食欲素受体拮抗剂可能是癫痫患者有效的促眠剂[38]。进一步了解食欲素能对癫痫和癫痫发作的影响，可能带来一种抗癫痫药物的创新机制，该作用机制可能很快临床转化[39]。

此外，癫痫患者的主观睡眠质量、失眠和抑郁、焦虑相关症状之间存在密切联系，关注癫痫患者失眠伴发焦虑和抑郁，并给予及时治疗至关重要[40]。部分AED可能会影响情绪和行为，左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪可能引起焦虑，停用心境稳定剂如卡马西平、奥卡西平和丙戊酸突然减停可能加重焦虑。癫痫伴焦虑抑郁的患者首选SSRI类药物如舍曲林、艾司西酞普兰、帕罗西汀等；双通道药物文拉法辛和杜洛西汀临床疗效好但安全性不如SSRI，托吡酯和苯巴比妥可能与情感障碍(如抑郁症)加重相关，而其他药物如：丙戊酸钠可能对情绪产生积极影响[41]，拉莫三嗪有助于癫痫共病抑郁[42]。部分抗抑郁药具有镇静作用，常用于失眠伴抑郁、焦虑的治疗，如曲唑酮﹑氟伏沙明﹑米氮平和小剂量多塞平等[43]。多种抗抑郁药物可降低癫痫发作阈值，癫痫患者应慎用氯米帕明、安非他酮、阿莫沙平、马普替林等药物，对癫痫伴抑郁障碍的患者，治疗药物选择包括5-HT机制的西酞普兰和5-HT、NE双通道药物，如文拉法辛、奈法唑酮等[43]。

4.2 癫痫共病昼夜节律睡眠障碍 褪黑素可以调整昼夜节律、改善睡眠、减少肌阵挛癫痫及难治性癫痫发作及严重程度，被认为是潜在的抗癫痫药物[35]。临床和实验研究结果表明，褪黑激素(3～9mg)对癫痫患者的昼夜节律障碍和氧化应激具有有益作用，靶向褪黑素诱导途径可用于治疗癫痫相关并发症[44]。在癫痫患者中用褪黑激素相关药物治疗可对睡眠周期同步产生有益影响，并控制癫痫发作频率[45]。

4.4 癫痫共病日间嗜睡的治疗 基于神经生理学检查(例如多次睡眠潜伏期试验 或清醒维持试验)的研究表明，癫痫患者白天嗜睡的趋势程度要比其主观估计的程度高[50]，癫痫共病日间嗜睡除了受抗癫痫药的副作用影响外(已知的很多种抗癫痫药都可以出现日间嗜睡，比如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、加巴喷丁、普瑞巴林、左乙拉西坦)，还有可能受癫痫发作本身导致的睡眠结构紊乱影响，以及合并其他的睡眠障碍(睡眠呼吸障碍、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征等)的影响。针对癫痫共病其他类型睡眠障碍所致的日间嗜睡，首先控制癫痫发作，减少日间抗癫痫药物的用量。发作性睡病与癫痫共患是一种罕见现象，抗癫痫药选择不会导致发作性睡病的嗜睡加重，需根据临床症状、诱因、视频脑电和多次睡眠潜伏期试验检查进行诊断和鉴别诊断，抗癫痫药物可能加重嗜睡，在抗癫痫治疗控制癫痫发作的同时小剂量应用中枢兴奋性药物可改善嗜睡和猝倒症状[51]。莫达非尼是有效的促醒药物，主要用于发作性睡病患者，同时其可通过肾上腺素能α1和组胺能H1受体发挥抗癫痫作用的潜力[52]。此外，派托生特(Pitolisant)为选择性H3受体拮抗剂/反向激动剂，其可用于癫痫患者的嗜睡治疗，改善患者嗜睡症状的同时能有效抑制痫样放电[53]。其他药物如哌醋甲酯、羟丁酸钠或右旋安非他明也可应用，但应考虑其可能增加癫痫发作的风险[54]。

4.5 癫痫共病不宁腿综合征和(或)周期性肢体运动障碍的治疗 加巴喷丁(1200 mg/d)和普瑞巴林(150～450 mg/d)被认为是短期治疗原发性RLS的有效药物(A级推荐)。加巴喷丁对RLS的长期治疗也有效，患者服用加巴喷丁的耐受性良好，但在高龄患者中要注意镇静、共济失调等副作用。普瑞巴林在中国有治疗癫痫的适应证，普瑞巴林和加巴喷丁均可以同时治疗癫痫和不宁腿和(或)周期性肢体运动障碍。普拉克索(0.25～0.75 mg)、罗匹尼罗(2～4 mg)、罗替戈汀贴剂(1～3 mg)被用于治疗RLS和PLMD的运动症状，研究表明拉莫三嗪及左乙拉西坦可改善RLS症状，但其疗效尚无足够证据[54]。

总之，癫痫和睡眠之间存在着复杂的关系，识别和治疗癫痫共病睡眠障碍，有助于癫痫的治疗及改善癫痫患者生活质量。