帕金森病伴发抑郁的临床特征及性别差异

王雅敏，李二凤，姜 莉，王怀明，李雪梅

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种神经系统变性疾病，中老年患者多见，日前，世界人口老龄化正加速增长，帕金森病的发生率每年呈极速上升趋势。随着新一代治疗帕金森病药物及临床治疗技术的不断研发进展，帕金森病的运动症状已得到了明显的控制和改善。国内外研究发现PD除了上述的运动症状外，还存在非运动症状(non-motor symptoms，NMS)，如抑郁、焦虑、嗅觉减退、感觉障碍、睡眠障碍、流涎、吞咽困难和便秘等。帕金森病伴发抑郁(Depression with parkinson’s disease，dPD)是帕金森病常见的非运动症状之一，其发生率高达76%[1]。dPD不同于原发性抑郁，是PD患者功能障碍的一个重要原因，其不仅伴随疾病全程，使患者生活质量受到严重影响，且很多非运动症状为前驱症状，往往可提示着疾病的发生。本研究将通过对dPD的危险因素及临床特点进行分析，深入探讨dPD的性别差异，为dPD的治疗提供有效的依据。

1 材料与方法

1.1 研究材料

1.1.1 对象来源 选取2013年8月至2018年1月在陆军第八十集团军医院神经内科PD门诊及神经内科病房的200例原发性PD患者。男120例，女80例，年龄32～81岁，平均年龄为(56.8±9.1)岁，左旋多巴等效剂量(LED) 34～1500 mg/d，平均(413.36±234.59) mg/d (LED换算等式[2]：100 mg左旋多巴=140 mg左旋多巴控释剂=50 mg吡贝地尔=1 mg普拉克索=10 mg司来吉兰)。

1.1.2 入组标准 (1)诊断均符合英国脑库PD诊断标准[3]；

(2)经头颅CT或MRI检查排除帕金森综合征及帕金森叠加综合征，显著的脑萎缩及脑梗死患者不纳入本次研究；

(3)患有恶性肿瘤、严重心血管、胃肠道及泌尿系统等躯体严重疾病者不纳入本次研究；

(4)所有患者既往均无精神疾病史或家族史，并排除痴呆[4]。

1.1.3 分组 (1)200例PD患者，其中男120例，纳入PD-M组，女80例，纳入PD-F组；(2)采用HAMD评估患者，总分≥20分认为存在抑郁，纳入dPD组，符合该标准者有56例患者，其中男27例，女29例，年龄32～81岁，平均年龄为(63.27±10.75)岁，左旋多巴等效剂量(LED) 84～850 mg/d，平均(484.71±224.22)mg/d；(3)dPD组男性患者纳入dPD-M组，女性患者纳入dPD-F组。总分小于20分认为无抑郁，纳入ndPD组，共144例，其中男93例，女51例。

1.2 实验方法及程序

1.2.1 一般情况调查 包括研究对象的一般人口学资料、临床资料等。

1.2.2 临床诊断 由帕金森病门诊医生及病房医生根据英国脑库PD诊断标准诊断入组，诊断不一致者不入组。

1.2.3 临床症状评估 (1)应用统一PD评分量表(UPDRS)第Ⅲ部分和修订的Hoehn-Yahr(H-Y)分期评定200例PD患者的MS；

(2)应用PD-NMS筛查问卷(NMSQ)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、PD睡眠量表(PDSS)、简易智能量表(MMSE)和蒙特利尔认知测验(MOCA)，评定200例PD患者的NMS。NMSQ共30个项目，每项有“是”和“否”两个选项，“是”计1分，“否”计0分，总分30分。HAMD(24项) ≥20分为抑郁；HAMA(14项) ≥14分为焦虑，PDSS单项问题≥91分认为睡眠障碍，对于受教育年限≤12 y者MoCA评分加1分校正，MOCA评分<26分为认知障碍。

本研究获得解放军第八十九医院医学伦理委员会批准，并在入组时获得被试者签署的知情同意书。

2 结 果

2.1 一般情况比较 PD-M组年龄(65.44±10.31)岁、LED(427.81±242.92) mg/d、发病年龄(56.74±10.89)岁、病程(8.69±4.52) y、HY分期(2.39±0.64)级和PD-F组年龄(64.78±11.14)岁、LED (393.28±220.34) mg/d、发病年龄(56.96±10.50)岁、病程(7.82±4.27) y、HY分期(2.34±0.81)级，差异均无统计学意义；受教育程度(11.1±3.1) y和(7.35±4.33) y，差异有统计学意义。dPD-M组年龄(63.48±10.81)岁、LED(465.89±199.85) mg/d、发病年龄(55.37±10.53)岁、病程(8.11±3.58) y、HY分期(2.59±0.75)级和dPD-F组年龄(64.78±11.14)岁、LED(393.28±220.34) mg/d、发病年龄(56.96±10.50)岁、病程(7.82±4.27) y、HY分期(2.45±0.91)级，差异均无统计学意义；受教育程度(10.37±4.12) y和 (7.38±3.59) y，差异有统计学意义(见表1)。

表1 各组临床基本资料比较

2.2 非运动症状比较 (1)PD患者女性抑郁的患病率(36.25%)高于男性(22.50%)，差异具有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

(2)PD女性在情绪/情感淡漠NMS症状群(NMSQ-domain，NMSQ-D)得分(1.83±1.12)分高于男性(1.42±1.22)分，PD女性在感觉问题/幻觉NMSQ-D中得分(1.24±0.90)分高于男性(0.87±0.90)分，差异具有统计学意义(P<0.05)；dPD男性、女性非运动症状差异无统计学意义(见表2)。

2.3 运动症状比较 PD患者男性强直得分(6.27±3.98)分较女性(4.89±3.68)分高，女性震颤得分(8.08±3.26)分较男性(6.90±2.47)分高，其差异均具有统计学意义(P<0.05)；dPD患者男性强直得分(8.78±4.72)分较女性(5.10±3.64)分高，男性运动迟缓得分(19.85±8.43)分较女性(14.48±5.67)分高，女性震颤得分(10.19±3.83)分较男性(7.41±2.57)分高，差异具有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 各组临床症状的比较(例，%)或分)

2.4 dPD患者与ndPD患者症状比较 dPD患者的led(484.71±224.22)mg/d较ndPD(385.61±233)mg/d大，差异有统计学意义，dPD患者的HAMA得分(18.52.±6.56)分、HAMD得分(26.20±8.14)分、NMSQ总分(15.02±4.53)分均较ndPD患者(9.63±6.08)分、(9.88±5.04)分、(10.67±4.97)分高，差异有统计学意义；dPD患者的PDSS得分(100.14±19.52)分较ndPD患者(116.75±21.14)分低，差异有统计学意义；dPD患者的震颤得分(8.75±3.50)分、强直得分(6.88±4.55)分、姿势不稳得分(4.05±2.68)分、运动迟缓得分(17.07±7.57)分、UPDRS-III得分(39.95±15.30)分均较ndPD患者(7.17±2.70)分、(5.26±3.55)分、(4.05±2.68)分、(17.07±7.57)分、(39.95±15.30)分高，差异有统计学意义(见表3)。

表3 dPD与ndPD临床症状比较

2.5 抑郁相关分析 dPD患者的抑郁得分与左旋多巴等效剂量呈负相关(r=-0.31，P=0.01)，与Hoehn-Yahr(H-Y)分期、PD睡眠量表(PDSS)、强直评分呈正相关[(r=0.23，P=0.03)(r=0.36，P=0.01)(r=0.2，P=0.04)](见表4)。

表4 dPD患者HAMD总分相关分析

3 结 论

(1)PD患者的运动和非运动症状具有性别差异。

(2)dPD患者运动症状具有性别差异，非运动症状性别差异无显著性。

(3)dPD患者的运动症状及非运动症状均较ndPD患者严重。

(4)dPD患者的抑郁得分与药物使用量、运动症状和非运动症状均有相关性。

(5)针对存在的性别差异，研发性别特异性的的治疗剂需引起特别的关注以用来有效治疗PD及dPD患者。

4 讨 论

2015年国际运动障碍中心(MDS)推出了新的帕金森病临床诊断标准[5]后，PD患者的诊断比较明确，特别是针对典型的运动症状如静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势步态障碍等，对于评估疾病的严重程度、评价临床药物的治疗效果已比较明确，随着新一代治疗帕金森病药物及临床治疗技术的不断研发进展，帕金森病的运动症状已得到了明显的控制和改善。

随着人们对帕金森病非运动症状的认识和不断深入研究，NMS(Non-motor symptoms)是目前临床研究的重点关注对象，目前研究发现非运动症状为致残的主要因素[6]，同时决定着帕金森病患者的生活质量高低[7]。了解帕金森病的非运动症状，可进一步了解影响帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的重要因素，从而进行更好的诊断及治疗。PD患者比一般老年人群，甚至是患有慢性病或者致残性疾病(比如糖尿病、骨关节病)的老年人群更容易出现抑郁[8]。帕金森病伴发抑郁(depression of parkinson’s disease，dPD)发病机制不清，其病理生理过程与运动症状的病理生理过程并不平行，有较多研究在探讨其机制，可能的机制有老龄化、遗传因素、神经递质功能障碍、炎症反应、应激、社会心理因素等诸多因素的影响。研究发现[8]，dPD患者在晚期罹患抑郁症的可能性是其它PD患者的6倍。dPD的发生不是继发于社会心理压力及运动障碍，而是PD本身的一种疾病，其原因为：抑郁症状早于典型的运动障碍，且与PD病程及严重性无关。PD与患有同等致残疾病的患者比较，其抑郁的发病率更高[8～10]。左旋多巴和抗PD药物能够缓解运动症状，却不能减轻抑郁症状，甚至能够诱发或加重抑郁症状。大量研究在寻找dPD的发病机制，目前仍不清楚。dPD患者较单纯的PD患者有如下特点：启动多巴胺治疗的时间更早，更严重的功能障碍，认知功能减退更快，生活质量降低，同时还会增加照料者的负担[11～13]。一项国际多中心研究显示[14]，dPD患者中接受抗抑郁剂治疗的患者中仍有近半数患者抑郁症状不能随治疗消失。因此，对dPD的及时诊断及治疗对PD患者来说有非常重要的意义。本文探讨了PD及dPD的患病率及临床表现的性别差异，许多研究发现神经精神疾病的发生、病理生理及症状均存在性别差异[15]，强调了性别这一生物因素的重要性。关于疾病的治疗，目前没有可治愈的方法，大多采用药物对症治疗暂时缓解严重程度，无法阻止疾病进展。因此，今后需制定性别特异性的、基于性激素的治疗剂以有效治疗具有性别偏向的神经精神疾病患者。