复发性吉兰-巴雷综合征合并原发性干燥综合征1例报告及文献复习

沈延鑫，张亚茹，孙 莉

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)是一种以影响周围神经系统为主的异常免疫介导的急性获得性脱髓鞘疾病，GBS被认为是单相病程的疾病，但据文献报道1%～6%的患者可出现复发，称为复发性吉兰-巴雷综合征(recurrent guillain-barre syndrome，RGBS)[1]。原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome，pSS)是一种系统性自身免疫疾病，约20%的pSS患者可出现神经系统并发症，其中以周围神经系统的受累较为常见[2]。RGBS和pSS同属免疫相关疾病，同时合并少见。现报道 1 例RGBS合并 pSS 患者，表现为反复发作GBS 16 y，后来发现合并pSS，患者每次发病时，在经过静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗后症状明显好转。本文通过回顾文献，重点讨论RGBS和pSS之间的潜在机制。

1 临床资料

患者，男性，78岁，因“四肢无力伴呼吸困难4 d”于2018年11月5日入院。患者于入院前4 d，无明显诱因出现四肢无力，表现为双上肢尚能抬起，但无法持物，双下肢无法站立、行走，同时伴有呼吸困难。既往：GBS病史16 y，糖尿病病史12 y，冠心病病史10 y，甲亢病史6 y。患者于2002年第1次被诊断为GBS，使用皮质类固醇激素治疗，具体用量不详，治疗效果明显，治愈后出院。患者自诉出院后间断复发数次，激素治疗效果显著，均未遗留后遗症。2006年因上呼吸道感染后复发GBS，激素治疗效果不明显，开始接受IVIG治疗，效果显著。过去16 y间，患者GBS反复发作近20次，平均每年复发1次，近两年较频繁，仅2018年已复发3次，且2018年3月份腹泻后复发GBS，血清GM1-IgM抗体阳性，追问病史，未使用过神经节苷脂类药物。入院查体：神清语明，生命体征平稳，心肺腹查体未见异常，神经系统查体可见双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，四肢肌张力减退、腱反射消失，双上肢肘部以下、双下肢膝盖以下手套-袜套样感觉减退，余神经系统查体未见异常。辅助检查：腰穿脑脊液检查：压力正常，无色透明，蛋白1.09 g/L(0.15～0.45)，白细胞6×106/L(0～8)，免疫球蛋白IgG：256 mg/L(0～34)，细菌、真菌培养、结核杆菌和病毒抗体：阴性；血清及脑脊液抗神经节苷脂抗体、副肿瘤综合征抗体阴性；空腹血糖15.14 mmol/L(3.9～6.1)；糖化血红蛋白7.9%(4.27～6.07)；甲功五项，肿瘤标记物、外科综合等化验结果未见明显异常。肌电图：双侧上肢和下肢周围神经损害(显著脱髓鞘伴轴索损害)，运动传导速度和动作电位振幅降低，远端潜伏期延长，未检测到F波，感觉传导速度和动作电位振幅降低。结合患者的症状、体征、辅助检查诊断为GBS，并给予IVIG (0.4 g/kg/d)治疗5 d，症状逐渐好转，治疗 3 d上肢肌力达到4+水平，下肢肌力达到4-水平，4 d四肢肌力达到5-级，5 d患者可以使用助行器下地行走，呼吸困难的症状也得到了缓解。患者GBS复发频繁，且IVIG治疗后症状明显好转，进一步寻找GBS复发的原因至关重要。通过询问病史，患者诉近半年出现口干、眼干症状，且近3 m症状逐渐加重，2015年11月份曾检测SSA、SSB、ANA抗体均阴性，但此次化验结果提示SSA-52/RO52抗体、SSA-60抗体阳性，高度怀疑pSS，遂进行了唇腺活检显示淋巴细胞浸润(见图1)；腮腺超声提示内部回声不均匀，腺体内见多发点状及条索状强回声；泪膜破碎时间明显缩短：左眼1.59 s；右眼3.55 s(参考范围>10 s)；以上结果均与pSS的诊断标准一致[3]。通过使用IVIG治疗后，除了四肢肌力和呼吸困难症状得到缓解，口干、眼干症状也得到了改善。除此以外，患者自诉右侧锁骨上窝肿物40 y，2012年曾行颈部增强CT检查，考虑良性占位性病变，肿物穿刺活检为纤维结缔组织，未特殊处理。有文献报道侵袭性较强的恶性淋巴瘤可能与GBS发病相关[4]，此次建议患者做肿物切除病理检查，患者拒绝，遂行颈部淋巴结彩超检查，可见双侧颈部多个淋巴结，最大15 mm×5 mm，边界清楚，淋巴结构清晰。由于患者肿物病史较长，无进行性增大，且患者无发热等表现，颈部淋巴结彩超未发现明显异常，考虑淋巴瘤的可能性不大，建议患者定期复查。

镜下所见淋巴细胞浸润灶大于1个灶(HE 染色 × 200)(箭头指向浸润的淋巴细胞)；诊断标准：4 mm2 的面积上至少有 50 个淋巴细胞(1 个灶)，则为阳性结果

2 讨 论

目前GBS被普遍认为是单相病程的疾病，但在GBS患者中仍有1%～6%可出现复发[1]。RGBS的病程比单相GBS短，包括从感染前到神经症状出现的时间和从发病到高峰期都有缩短的趋势，每次复发之间没有相关性，发作时症状类似，有一部分患者会遗留部分神经功能缺损[5]。男性患者可能有更高的复发性(3：1)，具体机制尚不清楚[6]。Kuitwaard K 等提出RGBS诊断标准[7]：(1) 发作间隔时间至少为2 m(完全恢复)或4 m(部分恢复)。(2)复发两次或两次以上且符合NINCDS的GBS诊断标准。

目前认为手术、创伤、感染和神经节苷脂药物的使用可能是GBS的重要诱因[8]。分子模拟、抗神经节苷脂抗体和补体激活可能参与了GBS的发病机制[9]。目前对GBS发病机制的认识主要有以下两个方面：在脱髓鞘性GBS中，明确的抗原尚未被识别，但可以通过补体激活、髓鞘破坏和巨噬细胞清除来损伤周围神经。在轴索损害性GBS和Miller Fisher综合征中，神经节苷脂(GM1，GD1a，GQ1b)被免疫球蛋白靶向，并与一些细菌和病毒抗原共享抗原表位，导致神经轴索损伤[10]。但引起GBS复发的确切机制尚不清楚，遗传或免疫宿主因素可能在复发性GBS中发挥重要作用。初次发病的GBS与RGBS具有类似的诱因，前驱感染是最主要的诱发因素，除此以外，有研究发现疫苗接种也可能是GBS复发的诱因[11]。

该病例特殊之处除了GBS复发频繁之外，还在于合并pSS，pSS是第二大常见的慢性自身免疫性风湿性疾病，其特征性症状包括眼干、口干、疲劳、肌肉骨骼疼痛和唾液腺肿胀[12]。GBS和pSS都是免疫相关性疾病，在某些情况下可以同时存在。目前国内外关于GBS合并pSS的报道不多，表1我们总结了5例关于两者合并的病例，其中5例患者均以四肢无力为首发症状；3例患者发病前有上呼吸道感染或腹泻病史；2例pSS患者没有出现口干、眼干症状；4例患者使用IVIG治疗后得到缓解，但仍有1例患者对IVIG不敏感，在使用激素后症状得到缓解，因此，不是所有的GBS患者都对IVIG敏感，必要时可以尝试不同的免疫治疗方法。

GBS与pSS合并的发病机制尚未完全阐明，Awad A等认为，患者发病前的上呼吸道感染(URI)可能是触发GM1抗体和SS-A抗体之间交叉反应的一种多价分子拟态[13]，同时引起周围神经和唾液腺的损害。虽然该患者此次神经节苷脂抗体阴性，但2018年3月份复发时GM1-IgM抗体阳性，与患者出现口干、眼干症状时间相符，可能与该机制相关。pSS可以表现出多种周围神经病变，病变类型以感觉纤维受累多见，远端感觉和感觉运动神经病是pSS中最常见的周围神经病变表现，其潜在发病机制与免疫介导的血管病变、血管炎或脱髓鞘有关[2]。pSS与GBS均可出现四肢远端麻木、无力、腱反射减弱或消失、IVIg治疗有效等，不同之处在于pSS一般无前驱感染史，较少累及神经根，出现脑脊液蛋白-细胞解离。考虑该患者周围神经病变是由GBS引起为主，但自患者出现口干、眼干症状之后，GBS复发频率显著增加，仅2018年已反复发作3次，不能排除合并pSS后免疫功能紊乱促进GBS复发的可能。

表1 吉兰-巴雷综合征合并干燥综合征病例( 5例 ).

除此以外，我们应该注意到该患者糖尿病病史较长，且血糖控制不佳。有研究表明，糖尿病和GBS之间存在潜在的联系，血糖控制情况与GBS严重程度及短期预后相关，其机制可能与糖尿病引起的高水平细胞因子有关，包括IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-18、TNF- α和IFN- γ，而这些细胞因子也参与了GBS的发病机制[15]。同时糖尿病患者也可能出现周围神经损害，可能会加重神经损伤。因此，对于合并糖尿病的GBS患者，要适当控制血糖，可能有助于改善患者预后。

对于合并免疫系统性疾病的RGBS，目前没有研究提供最佳的治疗方案，目前的治疗主要是以免疫治疗为主，包括血浆置换(PE)和IVIG，可促进神经元功能的恢复[16]。既往病例总结发现，多数患者复发时使用IVIg或PE治疗，并取得了很好的效果[8]，该病例中，IVIG治疗也被证明特别有效。IVIG治疗GBS的具体机制尚不清楚，有研究指出IVIG可能通过以下途径竞争自身抗体：通过抗独特型抗体中和自身抗体、抑制补体沉积、饱和FcRn增加病理性抗体分解代谢等[17]。

综上所述，通过报道该病例，以提高临床工作者对RGBS的认识，针对IVIG治疗敏感的RGBS患者，应尽快使用IVIG治疗。对于合并糖尿病的GBS患者，控制血糖可能获得良好的预后。pSS可能与RGBS复发频率增加有关，但仍需要更多的研究来证实。