颅脑创伤后脑水肿机制的研究进展

张建宁

众所周知，颅脑创伤后的脑水肿是目前神经外科十分棘手的问题，其病理改变特点是过多的水分积聚在脑细胞内外间隙，导致脑体积增大，从而引发和加重颅内压（intracranial pressure，ICP）增高，甚至引起脑异位和脑疝，是目前颅脑创伤患者致死、致残的主要原因[1]。如何治疗颅脑创伤后脑水肿，已成为目前的研究热点。据统计，近5 年国内外关于颅脑创伤后脑水肿的研究论文多达千余篇，但其发生机制尚未完全明确，其早期阻断或干预措施在过去半个世纪未有突破，早期在临床上大剂量糖皮质激素冲击治疗方法目前已被废止，而目前的亚低温治疗方案仍存在争议。临床上诸如去骨瓣减压、切除脑组织、使用脱水药、脑脊液引流或应用神经保护药等治疗方案，均是治标不治本，最重要的是针对其发病机制，进行有针对性的治疗。因此进一步深入探寻颅脑创伤后脑水肿的发生机制，必将为临床救治提供全新思路。这就要求科研工作者更加专注地投入到该疾病的临床和基础研究工作中。

颅脑创伤后脑水肿及其导致的ICP 增高等继发性损害是其临床救治的关键。颅脑创伤后脑水肿的临床表现主要包括意识障碍、生命体征紊乱、神经功能障碍甚至脑疝或死亡，具体特点：（1）早期发生，尤其常见于严重的脑水肿；（2）变化迅速，脑外伤后3～7 d 即可达到高峰；（3）预后不佳，严重的脑水肿病死率可达51%[2]。

研究发现，脑水肿的发生与颅内的免疫炎症反应密切相关[3]。经过临床数据对比发现，脑内炎症反应发生的进展曲线与脑水肿的进展曲线出现惊人的相似性，进一步研究证实，颅脑创伤后激活的免疫炎症反应是颅脑创伤后脑水肿快速进展和持续性加重的重要因素之一，主要涉及炎症因子的释放，血脑屏障完整性的破坏、多种离子泵对细胞病理生理状况的影响等。我们团队近期通过研究发现，细胞微粒参与了血脑屏障损伤开放，是颅脑创伤后脑水肿发生的重要机制之一。

细胞微粒又称为细胞微囊泡，是一类由脱出的细胞膜碎片、细胞内器及细胞内容物组成的亚细胞囊泡，主要是由细胞激活、损伤或凋亡后从细胞膜脱落的小囊泡组成，直径约为100～1000 nm。近期研究发现，脑组织可以产生微粒[4]。脑外伤后，神经胶质细胞产生的微粒可以释放至血液循环，经过电镜观察，这些微粒具有双层磷脂膜结构，而且免疫电镜显示，这些微粒具有标志着神经元特性的膜蛋白（抗胶质纤维酸性蛋白、神经元特异性烯醇化酶），提示这些微粒可能具有相应的分子生物学功能。进一步研究发现，来自于脑组织的微粒与创伤后凝血功能紊乱有密切关系。脑创伤后3 h，血液中即可检测到脑源性细胞微粒，这些微粒具有极强的促凝活性，并且具有时间-剂量依赖关系，而且在这些微粒内部可检测到相当数量的组织因子；微粒双侧膜结构上，亦可检测到如磷脂酰丝氨酸这类高度促凝的物质，后者可以导致血小板肿胀、炸裂，释放大量的血小板源性微粒，若被体内中性粒细胞或单个核细胞吞噬，可引起机体的一系列炎症反应。

创伤性脑水肿发生的主要因素包括：（1）炎症反应：颅脑创伤后损伤区免疫炎症反应，可导致小胶质细胞过度激活，受损的脑组织细胞启动损伤相关分子模式，造成脑组织细胞损伤[5]。（2）血脑屏障渗漏：颅脑创伤后血脑屏障损伤的第一阶段在伤后即刻出现，主要由外力引起的机械损伤所致；血脑屏障损伤的第二阶段在伤后5～7 d 出现，主要由小胶质细胞激活介导的炎性反应造成。（3）创伤后微循环障碍：颅脑创伤后血管性血友病因子释放，形成血小板聚集，甚至导致损伤区脑组织微血栓形成，同时微循环血流减慢或停滞，损伤区脑组织渗出增加。基于上述3 个病理生理学特点，我们对其分别进行初步探索。炎症反应：颅脑创伤后，受损组织内脑源性细胞微粒可将小胶质细胞由静息态转变为激活态，通过药物清除脑组织内小胶质细胞后，与对照组相比，血管渗漏的发生率明显降低，脑水肿明显减轻。血脑屏障渗漏：脑源性细胞微粒可使脑微血管内皮细胞内钙离子浓度发生改变，促进钙离子内流，进而造成细胞缝隙增大，血脑屏障开放。创伤后微循环障碍：通过对小鼠脑微血管动态观测发现，脑源性细胞微粒可以导致脑循环血流动力学改变，并促进血小板聚集，最终造成微循环障碍。

综上所述，目前关于颅脑创伤后脑水肿的发病机制尚不明确，针对脑水肿的治疗亦是治标不治本，我们团队研究发现，创伤后脑组织释放的细胞微粒为研究颅脑创伤局部免疫炎症反应、损伤相关的分子模式、小胶质细胞、星形胶质细胞、神经细胞的继发性损伤开辟了新途径。脑源性细胞微粒可引起内皮细胞激活及缝隙连接开放，导致血脑屏障继发性损伤开放，是颅脑创伤后脑水肿发生的重要环节。脑源性细胞微粒进入血循环后，可引起血小板聚集、微血栓形成及系统性凝血功能紊乱，进一步加重脑水肿。因此，加速循环血中脑源性细胞微粒的清除，可能成为颅脑创伤后脑水肿治疗的新策略。

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