多模态影像学技术在脊髓损伤诊疗中的应用

张鑫 谢佳芯 封亚平

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是脊柱损伤最严重的并发症，往往损伤节段以下肢体，导致严重的功能障碍。针对SCI 的预防、治疗和康复已成为当今医学界的重要课题之一。目前有关SCI 评价和治疗效果验证主要依靠临床的主观判断，缺乏客观的影像学标准。传统单模态的影像学检查包括MRI、CT、超声（ultrasonography，US）、正电子发射断层扫描（positron-emission tomography，PET）等，对脊髓进行成像的技术都有其显著的局限性，如：常规MRI 对SCI 无法进行定量分析，对显微结构变化无法了解，扫描时长过长；CT 软组织分辨率低、容易受呼吸运动影响、辐射量大；US 受气体和骨骼阻碍穿透性差；PET 价格昂贵，无法进行解剖成像[1-4]。多模态影像学方法的出现改善了单模态影像学技术的局限性，综合了各单模态技术的突出优点，提高了图像质量、空间分辨率和探测灵敏度。本文将从各单模态 （MRI 及其衍生技术、CT、US、PET 等）在SCI 中的应用入手，探讨目前对SCI 诊断及治疗效果验证的可行多模态影像学技术。

一、多模态的定义

多模态是一种结合使用两种及以上的单模态形式获得的数据集成的方法，与使用单模态神经成像所获得的结果相比，其所产生的信息更加丰富、一致、可靠。与Roebroeck[5]从狭义和广义两个方面定义多模态：狭义的多模态是指从不同工具获得的数据组合（单独记录的模式），组合可以在分别分析或联合分析的模态之间进行；广义的多模态指使用同一物理仪器记录（同时记录）的数据的组合。Calhoun与Sui[6]按数据合并的方式将多模态分为以下3 类：（1）视觉检查：单模态分析结果分别可视化；（2）数据整合：将每种单模态技术获得的数据分别进行分析，然后进行叠加，以防止不同类型的数据之间发生任何相互作用；（3）数据融合：一个模态约束另一种模态（不对称数据融合），或者对所有模态进行联合分析（对称数据融合）。3 种方法数据融合得到的结果最具有参考意义。

二、MRI 及其相关技术

（一）常规MRI

组织间驰豫时间差别是MRI 的基础。常规MRI 技术，如T1WI 或T2WI 成像，提供了关于SCI 的病因、损伤程度、范围、保留组织桥的宽度和脊髓压迫程度等宏观结构信息，并可识别椎间盘和韧带损伤以及是否存在水肿和出血[7-10]。对于局灶性损伤部位，一旦水肿和出血迹象得到解决，多数SCI患者在伤后1 个月内会出现创伤后囊肿，SCI 后3 周左右，MRI T2WI 扫描中矢状面上可看到位于囊肿背侧和/或腹侧的组织桥；SCI 后1 年，局灶性损伤部位的范围保持稳定，组织桥持续存在[7,8,11]。此外，轴位T2WI 图像能够测量灰质和白质的横截面积和形状，从而提供组织萎缩的定量指标[12]。在亚急性创伤性脊髓损伤（traumatic spinal cord injury，tSCI）患者中（创伤后＜2 个月），颈髓2～3（SCI 部位上方）的横截面积在损伤后的2 年内逐渐减小，直到比急性期小14%。在慢性tSCI患者中（创伤后5 年以上），这种下降可以达到30%。基于梯度回波的T2WI 序列提供了脊髓白质和灰质的对比度，因此可以用于评估局灶性损伤部位以外发生的组织特异性变化[13-15]。一项慢性tSCI 患者的组织特异性分析表明，灰质和白质都在病变上方发生了萎缩，灰质萎缩程度高于白质（分别为-30.0%和-16.9%）[15]。在损伤部位下方甚至到腰膨大，也可观察到白质、灰质萎缩[16]。因此，MRI 在SCI 的诊断工作中提供了基本的指导，为外科干预提供了参考[17,18]。

尽管传统的MRI 技术可以捕捉灰质和白质的形态变化，但其为非特异性的，不能揭示潜在的显微结构变化（如髓鞘完整性和铁含量的变化可能表明神经变性和代偿过程），也无法量化SCI 的程度。

（二）弥散张量成像

许多复杂的定量MRI 技术已被应用于脊髓，并有可能为脊髓病理学提供敏感和特异的标志物。这些定量MRI 方法处于不同的发展阶段，但弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是常规临床治疗中最常用的方法[19]。DTI 利用水分子在生物组织中的自弥散来形成组织微观结构的对比。DTI 指标与白质微结构密切相关，细胞骨架蛋白、轴突膜、髓鞘等细胞和亚细胞结构是水分子扩散的物理屏障。白质中这些屏障的纵向组织使水分子以与轴突纤维主要平行而不是垂直的方向扩散。轴突膜是增加各向异性和降低径向扩散率的最大因素，但髓鞘和细胞骨架蛋白（神经丝和微管）也在一定程度上影响这些参数。因此，轴突损伤和脱髓鞘都有增加径向扩散率和降低部分各向异性的趋势。轴向扩散率似乎更具体地与轴突完整性相关，而平均扩散率与轴突和髓鞘完整性有复杂多变的关系。DTI 提供的微观结构信息有望补充现有的评估方法，并有可能用于监测疾病进展和评估治疗效果[20]。此外，脊髓DTI 可能有助于早期发现和干预，因为显微结构的变化可能先于萎缩[21]。

虽然对SCI 的病理生理学的认识在过去的20 年里已有所提高，但对于SCI 后继发性退行性变的发展和进展，以及损伤后发生的重组过程，仍然知之甚少[22,23]。此外，包括抗Nogo 抗体治疗在内的多个新的SCI 治疗干预措施现已进入一期和二期临床试验，其中安全性和有效性的评估需要有效的标志物[24]。虽然利用DTI 对SCI 进行成像引起了人们极大的兴趣，但目前大多数的研究都是为了更好地了解脊髓和大脑的进行性微结构损伤，或者识别与临床恢复相关的预测性成像标志物。由于大多数tSCI 患者接受早期手术治疗，包括插入金属植入物，继而产生MRI 伪影，包括图像失真、信号丢失和不完全脂肪抑制，因此DTI 对损伤部位的可及性受到限制[25]。尽管有减少这些缺陷的策略，包括视角倾斜、金属人工制品校正的切片编码 （slice-encoding for metal artefact correction，SEMAC）、双源平行射频的SEMAC 和压缩传感多光谱成像技术，但这些策略尚未应用于弥散MRI[26]。因此，大多数DTI 研究都集中在tSCI 的急性期，影像学检查是在患者手术前进行的。

（三）功能磁共振成像

脊髓的功能信息可以从血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）或灌注MRI 技术中获得。灌注MRI 测量局部血流量，BOLD-fMRI 测量血流变化引起的局部磁场扰动。因此，这两种技术都利用了神经元活动通过神经血管耦合触发局部血流量增加这一事实提供了对神经元活动的间接测量，也利用了增加抗磁性氧合血红蛋白相对于顺磁脱氧血红蛋白的浓度而改变了血液的磁特性。少数对SCI 患者进行的脊髓fMRI研究已经证明，BOLD-fMRI 能够检测到发生在损伤水平以下的神经元活动对运动或感觉刺激的反应[27]。在一项研究中，对颈、胸部tSCI 患者的脊髓进行了BOLD-fMRI，对患者腰4 神经支配的腿部皮肤感觉区进行热刺激，即使患者没有感觉到刺激，也可以观察到损伤的下端（腰髓）的神经元活动[28]。在另一项fMRI 研究中，当慢性不完全性SCI 患者在正常感觉的皮肤处受到高于其损伤水平的刺激时，相对于对照组，脊髓fMRI 对热刺激的反应增强[29]。

与BOLD-fMRI 类似，脊髓磁共振灌注研究在技术上具有挑战性。在一项研究中，基于钆注射的灌注MRI 被用来研究退行性SCI 患者的脊髓[30]。脊髓受压程度越高，神经功能越差，相对脊髓血容量较低（表示缺血），相对氧提取分数较高（表示缺氧），支持压迫导致缺血和缺氧的假设。

（四）磁化转移和髓鞘水分数成像

磁化转移（magnetization transfer，MT）成像和髓鞘水分数（myelin water fraction，MWF） 成像提供了比DTI 更直接的髓鞘测量。MT 成像为髓磷脂的敏感但非特异的测量指标，而MWF 成像依赖于多指数T2 实验来测量髓鞘水分数，即髓鞘相关的水信号与总水信号的比率。一项使用MTI 的研究发现，SCI 患者C2～C3 水平的磁化转移率比健康对照组低，这表明大分子含量较低，可能是由于脱髓鞘所致[31]。

（五）磁共振波谱成像

磁共振波谱成像通过测量脊髓中分子的绝对或相对浓度来提供化学和生物物理信息。脊髓中的主要靶分子包括N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、胆碱、肌酸、肌醇和谷氨酸。代谢产物浓度的变化可能提示SCI 发生了病理生理过程。例如，作为神经元完整性标志的NAA 的下降可能反映了神经退化；作为反应性胶质增生的标志的肌醇增加表明神经炎症；而作为细胞膜和髓鞘周转标志的胆碱的下降则表明脱髓鞘和神经退化。在一项研究中，tSCI 患者在C2～C3 水平（损伤以上）的脊髓中NAA/肌醇和胆碱/肌醇的比率低于健康对照组，这可能反映了神经变性、脱髓鞘、反应性胶质的存在[32]。

三、CT

tSCI 往往伴有不同程度的脊柱骨折，而CT 对骨折的诊断又极为重要。脊柱损伤后尽快分析其稳定性并对症处理，对患者预后具有重要意义。临床上，CT 诊断脊柱损伤，若满足以下条件，便可诊断为不稳定性骨折：骨性椎管狭窄且变形；骨折脱位或（和）严重畸形；骨折累及至中后柱或者三柱；安全带型骨折[33]。螺旋CT 诊断脊柱创伤，可清晰显示椎体骨折细节，尤其是椎体后部及附件，而且分辨率高，可辅助医师观察周围邻近组织解剖结构，如脊髓、椎间盘、椎管内血肿等，另外，螺旋CT 经三维图像后处理，可直观、立体展现脊柱与附件骨折、脱位的范围、程度、具体位置，分析其与周围器官的关系，指导临床医师制定治疗方案。螺旋CT 三维成像技术在腰椎和颈椎等的损伤部位，都可多角度重建平面，不会受到患者损伤角度的限制，且其扫描速度快，无需搬动患者，取仰卧位，安全性高[34]。

徐明奎等[35]利用CT 引导下脊髓射频热凝术治疗SCI 继发性神经病理性疼痛。CT 引导下脊髓射频热凝术具有精准定位、准确毁损、快速镇痛等优点，且该术式还具有微创性、并发症少、安全性好等特点，在价格上也较易被患者所接受。朱旻宇等[36]应用能谱CT 技术对颈髓损伤患者进行术前术后脊髓前动脉（anterior spinal artery，ASA）造影，并对碘含量进行定量分析，评价ASA 血流量的改善与神经功能恢复之间的相关性。结果显示，能谱CT ASA 造影安全可行，成像满意，可定量评价ASA 血流量的改善程度；ASA 血流改善程度与神经功能恢复程度之间存在线性正相关，术后早期的ASA 血流改善程度或可作为预判患者神经功能恢复的参考指标之一。在一项使用多层螺旋CT 评价脊髓造影后屈曲和伸展状态下动态因素对颈椎后纵韧带骨化患者脊髓的影响的研究中表明，在每个狭窄椎间盘节段，脊髓在伸展时的压缩程度大于在屈曲时的压缩程度；然而，在后凸畸形组中，脊髓在屈曲时的压缩程度略大于伸展时的压缩程度[37]。

随着计算机辅助技术的发展，图像导航作为一种最新的手术方法被应用到脊柱手术中。一些研究表明，与没有导航系统的手术相比，有导航系统的手术可以获得更高的椎弓根螺钉放置的准确性和更低的神经血管损伤风险[38]。基于计算机断层扫描的导航系统涉及术前数据集采集，术前对目标椎体进行CT 扫描，并将数据传输到导航系统。手术配对和配准后，术前解剖信息用于辅助椎弓根螺钉植入。Tian 和Xu[39]发现，在7533 枚腰椎椎弓根螺钉上，基于CT 的导航系统的中位定位准确率（90.7%）高于基于2D 透视的导航系统（85.5%）。基于CT 的导航系统提供轴位、冠状位和矢状位图像，减少了对术中成像的依赖，减少了术中电离辐射的使用。一些研究报道，基于CT 的导航系统可能比传统的非导航技术提供更高的椎弓根螺钉放置精度[40]。但与其他导航系统相比，也存在学习难度，手术准备过多，术中配准复杂等缺点。此外，CT 导航的主要局限性是患者体位与术前CT 扫描（术前仰卧位，术中俯卧位）的变化导致潜在的导航不准确。

四、超声

US 主要应用于SCI 后的并发症中。US 在SCI 后的异位骨化早期诊断中的作用已在临床实践中得到很好的证实[41]。US 引导下苯酚股神经阻滞是SCI 患者减少痉挛、改善功能的一种值得考虑的选择。US 引导可以防止血管损伤并减少总经过时间，因为US 可以可视化血管结构和神经[42]。US 还可用于评估注射剂的弥散情况。Lee 与Lee[43]在US 引导下用利多卡因或苯酚对包括坐骨神经、胫骨神经、尺神经和肌皮神经在内的53 条神经进行阻滞以治疗痉挛，并报告注射后痉挛立即减少。另外US 成像已被证明在各种条件下的外周神经的评估中是有用的，Tiftik 等[44]使用US 成像评估SCI 受试者的坐骨神经，还试图找出坐骨神经测量是否与这些受试者的临床和电生理结果有关。结果表明，SCI 组坐骨神经横截面面积值较小。

五、正电子发射体层成像

PET 原理是把具有正电子发射的同位素标记药物（显像剂）注入人体内，根据人体不同部位吸收标记化合物能力的不同，同位素在人体内各部位的浓聚程度不同，湮灭反应产生光子的强度也不同。经过计算机系统对上述信息进行采集、存储、运算、数/模转换和影像重建，凡代谢率高的组织或病变，在PET 上呈现明亮的高代谢亮信号，凡代谢率低的组织或病变在PET 上呈现出低代谢暗信号。

SCI 导致神经细胞和胶质细胞活性的急剧降低，轴索完整性的破坏，胶质细胞活性和炎症的持续增加，所有这些都可以影响局部代谢和葡萄糖的利用。到目前为止，对损伤脊髓中葡萄糖摄取和利用的了解还很有限。一项研究利用PET确定SCI 后的急性和亚急性葡萄糖摄取模式的研究表明，中度SCI 导致急性葡萄糖摄取抑制，随后葡萄糖摄取增加[45]。慢性脊髓型颈椎病患者的氧葡萄糖摄取率降低[46]。Yoon 等[47]利用PET 研究经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS)治疗SCI 后神经性疼痛的机制，研究显示与假性治疗组相比，tDCS 治疗后延髓代谢增加，左侧前额叶背外侧皮质代谢降低。此外，在tDCS 后，观察到膝下扣带回前皮质和岛叶的代谢增加。提示使用tDCS 阳极刺激运动皮质可以调节疼痛的情绪和认知成分，并使对疼痛和疼痛相关信息的过度关注正常化。

六、多模态影像学技术

多模态影像学技术是通过联合多种成像技术、融合不同模态图像的信息，以同时获得机体多方面信息，从而使信息互补与交叉验证成为可能。该影像技术综合各单模态技术的优势，提高了图像质量、空间分辨率和探测灵敏度，常见的多模态影像融合有MRI 与fMRI，MRI 与US，PET、CT 与MRI 等。

（一）MRI 和fMRI

一项基于多模态MR 成像（MRI 和fMRI）关于tSCI 对于视觉相关脑结构和功能区改变的研究显示，与健康对照组相比，不完全性颈SCI 患者左侧海马及海马旁回、右侧额上回和额中回灰质明显萎缩，左侧眶额叶皮质中代表神经活动的低频波动幅度分数也明显降低，证明不完全性颈SCI 不仅能引起视觉相关脑区的结构改变，而且还能导致视觉相关的脑功能改变，从而揭示视觉反馈训练在SCI 患者运动功能康复中作用的可能机制[48]。

（二）MRI 与US

在神经病学和重症监护医学中，对比增强经颅多普勒超声已被确定为评估脑循环的可靠工具，例如勾勒血管狭窄和闭塞，以及最终诊断脑死亡[49,50]。MRI-US 双模态成像通过US特殊造影剂相结合，并通过对造影剂堆积的扫描了解物质在颅脑及脊髓中的代谢特点，也突出了造影剂可打开并通过血脑屏障输送药物的能力[51]。Kubelick 和Emelianov[52]开发了一种US、光声（photoacoustic，PA）和MRI 成像方法，并添加了普鲁士蓝纳米立方体来指导术中干细胞注射和监测术后脊髓内的干细胞治疗。该成像方法有如下几个特点：（1）低干细胞浓度的检测；（2）干细胞输送的实时针头引导和反馈；（3）US/PA/MR 图像之间的良好一致性。这些好处涉及内部和术后环境，以支持该成像工具的未来发展[52]。

（三）PET、CT 与MRI

PET 的主要缺陷是缺乏空间分辨率，这可以通过与形态学成像设备(如CT 和MRI)相结合来弥补[53]。CT 和MRI 提供高度的空间分辨率，非常适合于解剖细节。将PET 和CT 组合成一个单一的设备已经被生产出来并用于临床前和临床上，但PET/MR 系统还需要大量的工程工作。许多研究都集中在同时进行PET 和MR 采集以获得“双模态信息”的技术可能性，不仅使用MR 进行解剖软组织对比，而且还使用MR 进行光谱分析、动态采集灌注和其他功能MR 模式，甚至使用兼容的放射治疗设备PET/MR[53-58]。PET/MRI 双模态研究最高期望是在神经学领域，不仅是因为MR 可以在颅脑和脊髓成像中实现特殊的对比度，而且还能够执行颅脑和脊髓本身的功能成像[54,58]。使用PET 中的[15O]O2以及血氧水平依赖的fMRI对颅脑、脊髓的氧代谢率进行了定量评估。

综上所述，尽管多模态影像学技术已经有十几年的发展历史，但目前该技术应用较多的领域为颅脑方面，且目前研究较多的为单纯视觉检查和数据整合，而对损伤判断较为准确客观的数据融合模式鲜有研究报道。而医学影像由于其成像机制复杂、设备价格昂贵、软件要求高等问题，使得获得精确配准的高质量多模态医学影像是一件很难的事情。伴随着对SCI 各方面研究的深入，越来越多的研究者开始关注多模态影像学技术在SCI 中的应用研究。笔者也相信在不久的将来会有大量较为成熟的多模态影像学技术提供给临床，以辅助临床医师进行更好的诊断及治疗评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突