自然流产与女性血清内分泌激素的相关性

孙 旸，刘洪青，薛红芳，史海霞

自然流产是指在孕周<28周，胎儿体重<1000 g者妊娠失败、胚胎或胎儿死亡和胚胎及附属物排出[1]。一项对育龄女性的研究显示，在既往无自然流产史的妇女中，初产妇流产率为8.9%，经产妇为9.3%；既往1次流产史，初产妇流产率为12.4%，经产妇为11.8%；既往2次自然流产史，初产妇流产率为22.7%，经产妇为17.7%；既往3次及以上流产史，初产妇的自然流产率为44.6%，经产妇为35.4%[2]。随着自然流产次数增加，再次自然流产的发生率也在增高。目前认为，自然流产与诸多因素有关，如遗传因素、免疫因素、内分泌因素等。目前国内外文献已有单一内分泌疾病与流产关系的报道，本研究主要探讨多种内分泌激素与自然流产间的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2018-06至2019-10于我院妇产科行孕前检查，且符合下列条件的非妊娠妇女：(1)无染色体异常；(2)免疫指标检测，如抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗SS抗体等均为阴性；(3)易栓症筛查，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ均正常，凝血功能正常；(4)无生殖系统解剖畸形，无子宫肌瘤、无宫腔粘连及子宫内膜息肉病史；(5)TORCH检查在正常范围。有自然流产史者为自然流产史组(77例)，年龄25岁～44岁；同期无自然流产史者为无自然流产史组(101例)，年龄21～40岁。所有患者均签署知情同意书，本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2 方法 所有研究对象均于月经周期的2～5 d，空腹抽取静脉血，检测血清性激素6项[卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳激素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)]；甲状腺激素及抗体[抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、促甲状腺素(TSH)]；空腹、服糖(75 g葡萄糖)后1 h、2 h血糖；空腹、服糖后1 h、2 h胰岛素水平。性激素、甲状腺激素及抗体、胰岛素采用化学发光免疫法检测。

2 结 果

2.1 一般情况 两组孕次比较，自然流产史组高于无自然流产史组，差异有统计学意义(P<0.05)，年龄及产次比较,差异无统计学意义(表1)。

表1 两组自然流产患者一般情况比较

2.2 性激素 两组LH和E2水平比较，差异均无统计学意义，自然流产史组的FSH、PRL和T水平高于无自然流产史组，而自然流产史组的P水平低于无自然流产史组，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组自然流产患者性激素水平比较 [中位数(四分位数)]

2.3 甲状腺激素 两组TSH、FT3、FT4、TGAb水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05) ，自然流产史组的TSH、FT3、FT4、TGAb水平高于无自然流产史组，而两组TPOAb水平差异无统计学意义(表3)。

表3 两组自然流产患者甲状腺激素水平比较 [中位数(四分位数)]

2.4 血糖及胰岛素 两组空腹、服糖后1 h、服糖后2 h，自然流产史组的胰岛素水平均高于无自然流产史组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血糖水平两组差异无统计学意义(表4)。

表4 两组自然流产患者血糖及胰岛素水平比较 [中位数(四分位数)]

2.5 自然流产史次数与合并疾病(女性内分泌疾病、甲状腺疾病、血糖及胰岛素异常)种数相关性 按照自然流产史次数分组，分为流产史1次、2～3次、3次以上。合并疾病种数分为1种疾病、2种疾病、3种疾病。两组无明显相关性(r=0.064,表5)。

表5 入选患者自然流产史次数与合并疾病种数相关性分析

3 讨 论

本研究中，自然流产史组的孕次多于无自然流产史组，差异有统计学意义,考虑与多次自然流产史有关。两组的LH和E2水平比较,差异均无统计学意义,而自然流产史组的FSH、PRL和T水平高于无自然流产史组，自然流产史组的P水平低于无自然流产史组(P<0.05)。育龄期女性下丘脑-垂体-卵巢轴在非孕期分泌的性激素维持周期性变化，受孕后妊娠分泌需要的雌激素、孕激素等，再次维持一个正常的妊娠状态。一旦女性内分泌轴发生异常，孕前及孕期可发生一系列的妇科内分泌疾病，如多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、高泌乳素血症、卵巢减退、黄体功能不足等。目前已知，4%～6%的育龄妇女存在黄体功能不足，25%～40%复发性流产患者的病因为黄体功能不足，但其发生机制并不明确[3]。孕激素可以改善子宫内膜容受性，并有免疫调节作用[4]。孕酮是由黄体分泌的一种天然孕激素，可间接反映黄体功能。黄体功能不足是导致自然流产的一个原因。本研究结果表明，孕酮水平在自然流产史组明显降低，与以往报道结果一致。

本研究结果显示，自然流产史组的PRL水平明显高于无自然流产史组。催乳素与生长激素和胎盘催乳素结构类似，主要由垂体前叶催乳素细胞产生，具有日间分泌模式。通常当催乳素>25μg/L,诊断高催乳素血症[5]。但它受多种因素干扰，比如运动、精神紧张、进食等。故本研究进行该项化验时，要求在上午11时之前，静坐30 min后清醒状态下抽血，催乳素的数值较为准确。复发性流产患者中高催乳素血症占36%。血清催乳素水平与月经黄体或妊娠黄体功能有密切关系，高催乳素血症可能影响妊娠结局，导致流产[6]。本研究支持该结论。

雄激素是女性生殖生理过程的重要激素之一，排卵前血循环雄激素升高，促进子宫内膜分化及胚胎种植，早孕期起重要作用。PCOS患者部分以雄激素过高的临床或生化表现为特征，流产率显著升高[7]。本研究结果提示在自然流产史组的睾酮水平明显高于无自然流产史组，但也有报道高流产率与高雄激素无关[8]，故高雄激素水平是否与自然流产有关仍存在争论。本研究还发现，FSH水平在自然流产史组升高，故不能除外卵巢功能减退的可能性。是否随着妊娠次数增多，将影响FSH的分泌，目前没有相关报道，待增大样本量后进一步研究。

本研究结果显示，自然流产史组TSH、FT3、FT4、TGAb水平均高于无自然流产史组(P<0.05)，而两组TPOAb水平差异无统计学意义。甲状腺激素促进胎儿生长发育和新陈代谢，对机体有不可替代的作用，妊娠12周前，由于母体对甲状腺素的需求量增加，而胎儿甲状腺尚未发育完全，故此时极易发生孕妇甲状腺功能减低及早期流产。妊娠期最常见的功能异常是甲状腺功能减退，患病率为1.5%～4.4%[9]。2014年欧洲甲状腺学会发布了关于《孕妇亚临床甲状腺功能减退指南》，2017 年美国甲状腺协会颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》，对于罹患甲状腺疾病的孕妇提出了指导性意见一项日本的317例复发性流产患者的回顾性研究发现，目前不能考虑亚临床甲状腺功能减低与复发性流产明确有关[10]。而本研究显示自然流产与甲状腺疾病有可能相关。TPOAb水平中两组无统计学差异，分析可能一部分为无症状TPOAb阳性患者，仅通过化验发现。但有研究指出，甲状腺功能正常的TPOAb阳性妇女发生不良妊娠结局的风险增加[11]。故建议孕前可行甲状腺功能检查，及早发现甲状腺自身抗体有无异常，早期管理，降低不良妊娠结局的发生。

本研究发现，两组空腹、服糖后1 h、服糖后2 h胰岛素水平差异有统计学意义，自然流产史组的胰岛素水平高于无自然流产史组，而空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血糖水平差异无统计学意义。不论是糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病患者，如妊娠期血糖控制不理想可导致复发性流产、围生期母婴临床结局不良和病死率增高[12]。胰岛素抵抗多见于PCOS患者，约40%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，PCOS患者占复发性流产内分泌患者中的大部分[13]，PCOS 的流产率是正常妇女的3倍[14]。从本研究可以看出，对于自然流产史患者的胰岛素水平较无自然流产史组有明显升高趋势，在无自然流产史组中，也存在胰岛素异常的人群，故检测胰岛素水平有重要的临床意义。

本研究还对自然流产次数与患内分泌疾病种数进行初步分析，内分泌疾病数增多似乎自然流产次数也在增多，但统计学分析并未发现相关性。研究报道，胰岛素与甲状腺功能相关，并认为甲状腺疾病如甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症中均存在糖代谢紊乱，且严重程度与疾病的严重程度相关[15]。但它们疾病间的相关性及与自然流产之间的关系，尚需要进一步研究。

总之，内分泌因素与自然流产间存在诸多相关关系，而内分泌激素水平与自然流产的相关性研究尚存在一定的局限性。今后在临床研究工作中，通过扩大样本例数，进行多中心的随机对照研究，为自然流产的深入探讨提供理论支持。