WT1阳性急性髓细胞性白血病合并唐氏综合征一例报告

郭娟娟，吴 涛，贾占武，马 利，白 海，王存邦

[联勤保障部队第九四〇医院（原兰州军区兰州总医院）全军血液病中心，甘肃 兰州 730050]

急性髓细胞性白血病 （acute myelogenous leukemia，AML）是一组遗传学上具有高度异质性的恶性克隆性疾病，以骨髓中未成熟的髓系原始细胞分化和增殖异常为特征[1]。该病是成人急性白血病中最常见的一种类型，其发病率随年龄增长而增加。随着支持治疗和化疗方案的改进，目前高达50%～80%的初诊AML患者经1～2个疗程的诱导化疗后可获得完全缓解（complete response，CR），但仍有10%～40%的患者诱导化疗无效，即原发难治性AML，这类患者即使获得CR，其中大多数最终仍会面临缓解时间短和疾病复发的情况，由此导致难治性AML患者5年总生存率仅为15%～25%[2]。随着细胞遗传学在血液病诊治中的应用，国内外许多组织将其列入了预后评估及危险度分层中。目前的成人急性髓细胞性白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2017版）以初诊的细胞遗传学和分子生物学为主要分级预后指标，与病史及初期治疗缓解情况等指标相结合来评价患者总体生存及预后。我院收治了1例WT1阳性AML合并唐氏综合征（21三体综合征）患者，现报道如下。

病例：患者，男，59岁，因“乏力、纳差伴间断牙龈出血3个月” 被收治入我院。患者在无明显诱因下出现乏力、纳差，当地诊所考虑其为上呼吸道感染，给予口服中药治疗后无好转。此后患者病情迁延，并在无明显诱因出现牙龈出血，当地县医院给予止血、补钾、营养等治疗。入我院前1个月，患者就诊于当地市医院，血常规检查示白细胞（white blood cell,WBC）计数99.30×109/L，中性粒细胞（neutrophil，N）24.9×109/L，血红蛋白 （hemoglobin，Hb）88 g/L，血小板计数（platelet count，PLT）7×109/L。骨髓细胞学检查示AML骨髓象（原始细胞占42.5%）。急性白血病免疫分型结果为，CD34+细胞占有核细胞总数约38.9%，其免疫表型为CD34+、CD117+、CD33+、CD13+（部分）、HLA-DR+（部分）、CD14-、CD64-、CD36-、CD56-、CD19-、CD7+（部分）和CD5-；AML1/ETO融合基因阴性；染色体核型提示为47，XY，+21。患者被诊断为“AML AML1/ETO融合基因阴性47，XY，+21”，予羟基脲1 g口服2次/d，并联合中药等治疗后，略有好转。后患者再次出现牙龈渗血，全身皮肤出现散在出血点，遂至我院急诊科就诊，查血常规示WBC计数5.03×109/L，N 2.14×109/L，Hb 65 g/L，PLT 1×109/L，以“急性白血病”收治入我院。入院复查血常规示，WBC 3.67×109/L，N 1.53×109/L，Hb 53 g/L，PLT 3×109/L。外周血细胞形态示，中性分叶核粒细胞47%，嗜酸分叶核粒细胞2%，成熟单核细胞1%，成熟淋巴细胞50%。免疫全项检查结果，补体C370.4 mg/dL（1L=10 dL），补体C411.7 mg/dL，C反应蛋白1.690 g/dL，余未见明显异常。肝肾功、电解质、心肌酶检测示，α-羟丁酸脱氢酶212 IU/L，白蛋白33.2 g/L，余未见明显异常。心脏彩色多普勒超声检查显示：主动脉硬化，左心室收缩功能正常，舒张功能减低（弛缓异常）；胸部X线片示“未见心、肺、膈明显病变”。入院后，予患者止血、促进血小板生成、间断输注机采血小板等治疗后，复查血常规示，WBC 7.87×109/L，Hb 61 g/L，血细胞比容19.5%，平均红细胞体积105.9 fL，红细胞平均血红蛋白量33.3 pg，红细胞平均血红蛋白浓度314 g/L，PLT 23×109/L。患者及家属拒绝行骨髓细胞学检查，暂不考虑化疗，自动出院。院外口服羟基脲，1次0.5 g，2次/d，行降白细胞治疗及中草药治疗。后患者在病程中反复出现乏力、纳差，并再次出现牙龈出血，为进一步诊治，再次就诊于我院，以“AML”收治。查体示，患者贫血貌，未见明显先天愚型面容；全身皮肤散在出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大，牙龈渗血，咽部无充血，胸骨无压痛；心律齐，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；腹部平坦，无压痛及反跳痛，四肢无水肿及活动障碍。入院查血常规示，WBC 21.13×109/L，淋巴细胞11.6×109/L，Hb 59 g/L，PLT 10×109/L。外周血细胞形态示原始粒细胞61%，中性分叶核粒细胞29%，嗜酸性分叶核粒细胞2%，成熟单核细胞1%，成熟淋巴细胞7%。肝肾功、电解质、心肌酶检查示，α-羟丁酸脱氢酶210 IU/L，肌酸激酶18 IU/L，总蛋白57.2 g/L，白蛋白32.2 g/L，白蛋白/球蛋白比例1.3，钙1.89 mmol/L，磷1.57 mmol/L。骨髓检查示原始粒细胞加早幼粒细胞占54.8%，提示AML-M2a。急性白血病免疫分型示，异常细胞占有核细胞百分比为53.2%，CD117+、CD34+、CD13+、CD16+、CD11b+、CD10+（部分）、CD15+（部分）、HLA-DR+、MPO+，为髓系恶性幼稚细胞，多考虑为AML-M2。髓细胞性白血病预后基因筛查阴性；WT1融合基因阳性。患者被诊断为AML-M2，AML1/ETO融合基因阴性，WT1（+），47，XY，+21。予患者去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷方案联合化疗，复查外周血细胞形态示，中性分叶核粒细胞88%，成熟淋巴细胞12%。化疗结束2周后，复查外周血细胞形态示，原始粒细胞34%，中性分叶核粒细胞18%，成熟单核细胞4%，成熟淋巴细胞44%；骨髓细胞学示AML-NR（原始粒细胞+早幼粒细胞占48.8%）。遂予患者地西他滨联合阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒系集落刺激因子（CAG）方案化疗，化疗结束后患者出院。复查血常规示，WBC 12.58×109/L，N 11.45×109/L，N 91%，红细胞计数2.01×1012/L，Hb 59 g/L，PLT 50×109/L。电话随访，患者于拟行下一周期化疗前病故。

讨论：AML是一类以髓系造血干（祖）细胞异常克隆增殖、分化障碍及凋亡受阻为特点的血液系统恶性肿瘤，在细胞遗传学和分子生物学方面具有高度异质性。有文献报道，至少2/3的AML患者在诊断时发现克隆性染色体异常，其中儿童AML中检出率达到80%～85%，并且发现在细胞遗传学异常的患者中染色体数目异常者占15%～20%[3]，染色体结构异常中最常见的是易位，其次为缺失、插入及倒位等。这些染色体异常与AML特殊临床表现、形态学和免疫学特征相关，染色体分析不仅有重要的诊断和预后价值，而且能够提示白血病转化的分子损伤位点。张丽君等[4]对50例AML患者21号染色体及其相关复杂的核型变化进行了研究，结果提示，21号染色体出现异常率占14%，其中4例儿童AML病例出现21号染色体三体，3例成人AML病例出现t（8；21）染色体易位。按美国国家癌症综合网络疾病预后风险评估，t（8；21）被分为良好组，而AML合并21号染色体三体（+21）患者则多数预后不良。

WT1基因即泛白血病基因，位于人类染色体11p13，能阻止细胞从细胞周期G0或G1中期进入S期，其在正常的造血祖细胞中微量表达，同时又具有类癌基因活动，故该基因被认为是抑癌基因[5]。研究提示，WT1在AML中异常过度表达，60%～80%的AML患者表达特异性的WT1 mRNA，在AML的法-美-英（France-America-British,FAB）协作组分型M0～M3中表达水平较高，而在M4及M5中表达较低。WT1基因表达水平可用来评价化疗后骨髓缓解情况，并作为AML微小残留病的监测指标之一。

2016年世界卫生组织提出了关于AML分型[6]，包括AML伴重现性遗传学异常；AML伴t （8；21）（q22；q22.1）、RUNX1-RUNX1T1；AML伴骨髓增生异常相关改变；治疗相关的髓系肿瘤；唐氏综合征相关性骨髓增生；一过性骨髓增生异常；唐氏综合征相关的髓系白血病等。现代细胞遗传学技术可以检测出约30%的AML患者伴有重现性遗传学异常，其中t（8；21）（q22；q22）染色体易位是AML患者中常见的重现性遗传学异常，该易位使21号染色体上的AML1基因与8号染色体上的ETO基因发生融合形成特异性的AML1/ETO融合基因。

2016年世界卫生组织在造血淋巴组织肿瘤疾病分类中首次提出了遗传易感性髓系肿瘤[7]，其主要包括遗传易感性骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、MDS/骨髓增殖性肿瘤、急性髓细胞白血病，主要分为以下几种亚型，如既往无疾病或器官功能障碍的遗传易感性髓系肿瘤、既往有血小板疾病的髓系肿瘤、伴其他器官功能异常的髓系肿瘤，其中伴其他器官功能异常的髓系肿瘤包括与唐氏综合征相关的髓系肿瘤（也可见于淋巴细胞系肿瘤）。

+21是人类肿瘤中较常见的染色体异常之一，在AML患者中，其被认为是除8号染色体三体外最常见的染色体三体异常。Cortes等[8]报道，在1 187例AML和MDS患者中，+21与其他染色体异常同时存在的发生率为3.3%，单纯+21异常只占0.3%。Wan等[9]报道，在242例AML患者中，单纯+21异常占0.8%；夏永明等[10]报道，在2 106例急性白血病患者中，单纯+21异常占所有急性白血病患者的0.99%，其中AML伴+21者占所有AML患者的0.9%。研究发现，+21患儿容易发生多种血液系统疾病，如短暂性血小板计数异常、暂时性骨髓增殖性疾病、MDS等[11]。国外资料表明，唐氏综合征患儿的急性白血病发病率为2.7%，为非唐氏综合征患儿的14～30倍，非唐氏综合征急性白血病患儿以急性淋巴细胞白血病为主，而唐氏综合征急性白血病患儿则以AML常见[12]。唐氏综合征AML发病率为非唐氏综合征AML的150倍。

治疗方面，因唐氏综合征急性白血病白血病患者多存在GATA1突变，故唐氏综合征急性白血病患者对多种化疗药物（尤其是阿糖胞苷、甲氨蝶呤及蒽环类药物）敏感[13]。

+21患者多数预后不良，国际上报道仅1例生存48个月（接受强化治疗和自体移植），1例生存24个月，其他均在1年内死亡[14]。夏永明等[10]报道7例经治疗的+21 AML患者，虽然有5例获得完全缓解，但其中2例很快复发；1例于移植后7个月复发，复发后1个月死亡；另1例移植后尚存活；余1例在13个月内死亡。表明+21可能是一种预后不良的因素。

综上所述，AML可出现染色体数目和结构的异常，唐氏综合征患者并发AML概率明显升高。尽管近年来随着对白血病生物学特性认识的不断深入，一系列与AML发病机制及病理生理学密切相关的基因、受体、抗原等相继被发现，引发了针对这些靶点的新型药物和疗法，但目前AML合并+21预后差，5年生存率仍低下。