高血压患者原发性醛固酮增多症筛查诊治流程

中国高血压联盟；

《高血压患者原发性醛固酮增多症筛查诊治流程》委员会

原发性醛固酮增多症（以下简称原醛）是常见的继发性高血压的致病原因[1-2]。在社区卫生服务中心全科门诊等初级医疗机构就诊的高血压患者中，原醛的患病率约为6%[2-3]；在高血压专科就诊的患者中，其患病率约为8%[2]；在难治性高血压患者中，其患病率则为15%左右[4-5]；在合并阻塞型睡眠呼吸暂停综合征 （obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）的高血压患者中，有多达1/3者患有原醛[6-7]。

不论导致原醛的肾上腺病变性质是腺瘤还是增生，也不论病变为单侧还是双侧，均可导致严重的心、肾等器官损害。与原发性高血压患者相比，原醛患者发生各种心血管事件以及心房颤动（房颤）等慢性并发症的风险均显著升高[8]，其中非致死性心肌梗死的风险升高5.5倍，脑卒中的风险升高3倍，房颤的风险升高11倍[8-9]；原醛导致的高血压患者不仅发生心血管疾病的风险较高，而且血压的管理和控制也更加困难。对于原醛患者，大部分的常用降压药物疗效欠佳，有些药物（如具有排钾作用的噻嗪类利尿剂）还可能加重原醛导致的低钾血症。因此，医师需要对高血压患者进行系统性的原醛筛查，并在明确诊断的基础上，进行有效治疗和管理。在高血压患者中进行原醛的早期筛查意义重大，因原醛导致的高血压有治愈的可能，患者可以不再服用降压药[10-11]。

原醛筛查需要检测血液中的肾素和醛固酮。长期以来，肾素及醛固酮检测均采用手动的放射免疫分析法[12]，因此并不能开展大量检测。近年来，随着检测技术的快速进步，临床已经能够采用化学发光免疫分析法检测血浆中的肾素和醛固酮浓度[13-14]，实现了检测自动化，可在较短的时间内进行大批量检测。因此，目前在高血压患者人群中进行原醛筛查不仅必要，也已经可行。根据我国高血压患者原醛患病率在5%～10%推算，我国的原醛患者数量可能多达1 000万～2 000万。为规范高血压患者的原醛筛查诊治流程，中国高血压联盟牵头组织《高血压患者原发性醛固酮增多症筛查诊治流程》 委员会，以降低原醛患者心血管事件为目标，从原醛筛查、诊断、治疗、心血管事件风险评估等方面，规范高血压患者的原醛诊治和管理，制定目前急需的原醛筛查的相应标准和规范，以便医师在专科乃至全科就诊的高血压患者中开展原醛筛查工作，并对原醛患者进行有效的诊治和管理。

原醛的筛查及诊断流程

一、筛查对象的选择

高血压患者的原醛患病率较高，因此可对全部高血压患者进行原醛筛查。但根据疾病管理轻重缓急的原则，也可以选择在原醛患病高风险的患者中进行筛查。参考国际指南[15]和我国的相关共识[12]，本筛查流程建议选择以下7类原醛高患病率的高血压患者进行筛查（见图1）。

1.持续存在较严重的高血压或难治性高血压患者：持续存在较严重的高血压定义为收缩压/舒张压＞150/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。难治性高血压为联用3种及以上降压药物（包括利尿剂），血压仍＞140/90 mmHg,或服用4种及4种以上降压药物，血压才能得到有效控制（＜140/90 mmHg）

如果可能，推荐对初发的高血压患者进行原醛筛查，因这部分患者的高血压更有可能治愈[11]。其中，严重高血压或难治性高血压患者不仅原醛患病率高，且危害大，如果考虑到筛查成本，建议优先对这部分患者进行原醛筛查，并对筛查出的原醛患者进行有效治疗，获益将更大。

2.高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症患者：醛固酮的主要作用是增加肾脏钠的重吸收和钾的排泄，过量的醛固酮会增加原醛患者肾脏的钾排泄，导致低钾血症。因此，高血压患者，无论是合并自发性低钾血症，还是使用利尿剂后导致的低钾血症，均应高度怀疑原醛。这些患者的血浆醛固酮浓度更高，病情也更为严重，进行原醛筛查也更有意义。

图1 原醛筛查和诊治流程

3.高血压合并肾上腺意外瘤：肾上腺意外瘤是指在影像学检查时意外发现的肾上腺病变，当瘤体最大径≥1 cm时，原醛的患病率为1.9%～10.0%[16]。大多数肾上腺意外瘤为无功能的良性肿瘤，但有些可能是病理性的，包括原醛、皮质醇增多症或嗜铬细胞瘤等，其中原醛占3.35%～4.33%[16]。因此，并非所有的肾上腺意外瘤患者都需要筛查原醛，只有当肾上腺意外瘤患者合并高血压和（或）低钾血症时才需要进行原醛筛查。

4.有早发高血压家族史或早发脑血管病家族史的高血压患者（＜40岁）：有早发高血压家族史或早发脑血管病家族史的高血压患者，不仅心脑血管疾病发生的风险较高，而且往往也提示其可能患有原醛等继发性高血压疾病，尤其是糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症家系成员的心血管事件发生率约为48%。这类患者原醛筛查的阳性率高，获益大。

5.原醛患者一级亲属中的高血压患者：原醛有一定的家族聚集性，因此原醛患者的一级亲属中患有高血压者，其原醛筛查阳性的百分比较高。

6.高血压合并OSAS的患者：大量研究显示，原醛常与OSAS合并存在[6-7]，这可能是由于两者都与肥胖密切相关，也可能是两者之间存在一定的因果关系。原醛患者的醛固酮过量可能增加OSAS的患病风险，而OSAS也可能因为低氧血症进一步激活交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致醛固酮分泌增多。在难治性高血压患者中，两者合并存在的风险更高，可达59.4%[5]。因此，国内外指南均推荐高血压合并OSAS患者进行原醛筛查[12,15]。

7.高血压合并房颤的患者：房颤是原醛的常见并发症之一，原醛患者早期即可出现心脏结构、功能改变[17-18]，且该改变与高血压疾病的程度及病程并不一致。长期随访也发现，接受单侧肾上腺切除术的原醛患者其房颤发生率降低[19]，因此对于不明原因的房颤患者进行原醛筛查的获益较大。

二、筛查方法

检测血浆醛固酮浓度及血浆肾素活性或浓度，计算两者间的比值，即血浆醛固酮（浓度）/肾素（浓度或活性）比值（aldosterone-to-renin ratio,ARR），是目前筛查原醛的主要方法[12,15]。ARR克服了仅检测血浆醛固酮时诊断灵敏度较低和仅检测肾素时诊断特异度较低的缺点，显著提高了原醛筛查的准确率和效率[20]。尽管目前对于ARR检测条件、筛查标准等还有一些争议，例如ARR临界值变化范围大，受到性别、年龄、饮食、体位等因素的影响等，但通常遵循以下流程。

1.筛查前准备：先需停用相关药物。多种降压药物均会影响醛固酮和（或）肾素浓度，从而影响ARR，因此在进行原醛筛查前2～4周应停用这些药物（见表1）。多种非甾体抗炎药也会影响ARR，也需要停药至少2周后再进行原醛筛查。在停用上述药物时，如果患者的血压控制不佳，或无法停用降压药物时，可换用对ARR影响较小的降压药物（见表2）[12]。此外，筛查前还需要注意纠正低血钾。如果患者存在低钾血症，则应采用药物补钾的方式，将血钾纠正至正常范围，同时维持正常的钠盐摄入后，再进行原醛筛查。

2.采集血液样本：原醛筛查采集患者血液样本时应注意以下几点。①受检者在清晨起床后，需保持非卧位状态（坐位、站立或者行走）至少2 h，然后静坐5～15 min，再进行采血；②采血需避免溶血；③血样送检过程中需保持室温（不应将采血管置于冰上，这样会使无活性的肾素变为活性肾素），离心后的血浆则需冷冻保存。

3.检测结果判断：不论是采用传统的放射免疫测定法，还是化学发光免疫分析法，测得的血浆醛固酮值通常以pg/mL为单位[1 pg/mL=2.77 pmol/L；1 pg/mL=0.1 ng/dL（1 L=10 dL）]。肾素检测则比较复杂，传统的放射免疫测定法测定的是血浆肾素活性，通常以ng/（mL·h）为单位；如果采用化学发光免疫分析法测定的肾素浓度，则通常以pg/mL或mU/L为单位。当检测血浆醛固酮浓度及肾素活性时，通常以ARR≥300判定为筛查阳性｛醛固酮单位为pg/mL，肾素单位为ng/（mL·h），表示为（pg/mL）/[ng/（mL·h）]｝[12]。部分医疗机构则采用更低一些的临界值，如ARR≥240（pg/mL）/[ng/(mL·h）]等[21]，这可以提高诊断原醛的灵敏度，但相应地也降低了特异度。检测血浆醛固酮和肾素浓度时，目前原醛诊治的专家共识推荐的最低诊断临界值为38（pg/mL）/（pg/mL）[12]，本筛查流程推荐在十位数取整，选择ARR≥40 （pg/mL）/（pg/mL）判定为阳性。

三、筛查为疑似患者的诊断及分型

根据ARR筛查出的疑似原醛患者，还必须进行确诊试验，才能诊断原醛。确诊试验阳性证实为原醛的患者，则需要进一步进行分型和定侧诊断，并根据分型结果选择最合适的治疗方案。

1.确诊试验：原醛确诊试验的常用方法有静脉生理盐水滴注试验和卡托普利试验。静脉生理盐水滴注试验的诊断灵敏度和特异度分别为95.4%和93.9%[22]，可用于大部分患者；对于血压难以控制、心功能不全及严重低血钾的患者，则应选择卡托普利试验[12]。与前者相比，后者对于原醛诊断的特异度尚可，但灵敏度较低。2种确诊试验的具体方法和结果判定见表3。对于确诊试验为阴性的患者，应根据患者个人情况制定相应的治疗方案。

2.分型及定侧：原醛分为6型，即醛固酮腺瘤、特发性醛固酮增多症、原发性肾上腺皮质增生、家族性醛固酮增多症 （familial hyperaldosteronism，FH）、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌及异位醛固酮分泌瘤。原醛症的分型诊断要结合生化指标、影像学表现及双侧肾上腺静脉采血结果后进行综合分析。怀疑为FH的患者，则建议完善基因筛查。

表1 影响血浆醛固酮和肾素检测的药物及相应的停药时间

表2 原醛筛查时可用于控制血压且对肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响较小的药物

表3 原醛常用的确诊试验

（1）薄层肾上腺CT扫描及双侧肾上腺静脉取血检测：确诊试验阳性证实为原醛的患者，则需要进一步进行分型和定侧诊断。原醛的分型方法主要包括薄层肾上腺CT扫描和双侧肾上腺静脉取血。由于双侧肾上腺静脉取血存在一定的技术难度，近期也有研究报道采用无创的替代方法进行原醛分型。无创的原醛分型方法包括体位试验、18-羟皮质酮检测、C-11-美托咪酯-PET/CT、地塞米松联合促肾上腺皮质激素 （adrenocorticotropic hormone，ACTH）兴奋试验以及Küpers评分体系及相关模型等。我国学者对Küpers评分进行了模型调整，发现尿醛固酮水平、低血钾史及典型单侧肾上腺腺瘤最大径＞1 cm诊断单侧肾上腺病变的特异度高达90.5%[23]。

（2）FH的基因分型：随着第二代测序技术在原醛诊断中的应用，临床对FH和散发性原醛的分子机制有了新的认识。对于年轻的原醛患者或有早发脑卒中家族史的原醛患者，应注意筛查FH，对于发病年龄较小的原醛患者，建议行KCNJ5基因检测以排除FH-Ⅲ型。

FH由种系突变造成，目前已报道了FH-Ⅰ～FH-Ⅳ4种亚型。FH-Ⅰ也称糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症，其遗传病因为CYP11B1（编码11β羟化酶）基因与CYP11B2（编码醛固酮合成酶）基因之间发生了同源染色体不等交换，导致遗传重组，形成CYP11B嵌合基因。由于CYP11B1的表达受ACTH调控，嵌合基因编码的酶具有醛固酮合成活性，且其表达受ACTH调控。因此，在FH-Ⅰ患者中，醛固酮能被糖皮质激素抑制。FH-Ⅱ是由CLCN2基因种系突变引起的一种发病年龄较轻的原醛。近期1项研究报道，在FH-Ⅱ患者中，由于CLCN2基因突变，其编码肾上腺肾小球细胞上的电压门控性氯离子通道功能增强，在静息电位下，其开放概率更高[24]。FH-Ⅲ是由KCNJ5基因的种系突变引起，患者在儿童时期即表现为难治性高血压，在大多数情况下，患儿需行双侧肾上腺切除术来抑制高醛固酮分泌。FH-Ⅳ是由CACNA1H基因（位于16p13号染色体）突变引起，该基因编码L型电压门控钙通道的α 亚单位。另外，伴有癫痫及严重神经系统损伤的原醛病例也有报道，其发病遗传机制为CACNA1D基因（位于3p14号染色体）突变。也有研究发现，表现为双侧肾上腺大结节样增生的原醛患者，存在ARMC5基因突变。

此外，醛固酮腺瘤患者中常见体细胞KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1、ATP2B3和CTNNB1基因突变。我国1项关于醛固酮腺瘤基因的研究曾报道，KCNJ5是醛固酮腺瘤中最常见的体细胞突变，且这一突变在女性患者中更为普遍，并与腺瘤更大、醛固酮分泌量更高及血清钾更低相关[25]。

原醛的治疗

对于原醛患者，控制血压并不是治疗的唯一目标，高醛固酮负荷可导致患者面临更严重的靶器官损伤及心脑血管事件。原醛的治疗方式有手术和药物2种，患者治疗方案的制定取决于导致原醛的病因。相较于使用醛固酮受体拮抗剂的患者，接受手术治疗的原醛患者生活质量更高[26]，远期发生肾功能损伤的风险更低[27]。

一、手术治疗

对于醛固酮腺瘤或原发性肾上腺皮质增生的患者，推荐首选手术治疗。手术治疗后，30%～60%的患者血压能恢复正常，但老年人及肾功能受损、高血压病程较长、需要使用2种以上降压药物或一级亲属患有高血压的患者，术后可能仍需继续服用降压药物。

原醛患者在手术前应注意控制血压，并加用醛固酮受体拮抗剂、钾剂纠正低血钾；由手术当天起，应停用醛固酮受体拮抗剂以及钾剂，并在术后短期内避免使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等可能引起血钾升高的药物。术后原醛患者使用降压药的种类和剂量可以减少。

需要注意的是，因醛固酮负荷造成的血压升高可持续至患者术后1～3个月。部分原醛患者在术后会出现肌酐升高，其原因是病程较长的患者可能合并肾功能不全，而术前高醛固酮血症导致的肾小球高滤过，代偿了滤过率不足。同时，术后短期的低醛固酮血症可能导致高血钾，在肾功能不全的患者中更为常见。如患者有明显低醛固酮血症表现，可暂时服用氟氢可的松进行替代治疗。因此，建议原醛患者在术后第1个月中，要每周复查血钾、肾功能，并根据其血钾、肾功能、血压、醛固酮和肾素水平，评估临床转归[10]，必要时复查肾上腺CT及肾上腺功能，并定期评估靶器官结构、功能情况。

二、药物治疗

对于确诊为原醛但无手术适应证者，或虽有手术适应证但未进行手术治疗的患者，应根据其血钾、血压以及靶器官结构和功能等情况，给予合适的药物治疗，以拮抗醛固酮造成的低血钾、高血压及心脑血管损害。对于特发性醛固酮增多症患者，推荐采用醛固酮受体拮抗剂治疗，而对于糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症患者，则推荐采用小剂量糖皮质激素治疗。醛固酮受体拮抗剂首选螺内酯，推荐从小剂量开始（每天20～60 mg），根据患者的血钾、肾功能及血压，每次1粒（20 mg）逐渐加量，每2～4周调整剂量。在使用过程中，若患者出现不能耐受的不良反应，如男性乳房发育、勃起功能障碍及女性月经不规律等，则可换用依普利酮，如依旧不能耐受，可选择阿米洛利或氨苯蝶啶等作为替代。大多数原醛患者单用醛固酮受体拮抗剂不能完全控制血压，可以联用钙通道阻滞剂或小剂量的噻嗪类利尿剂[28]。当醛固酮受体完全被阻断后，如螺内酯使用到最大耐受剂量，患者的血压仍不能控制，也可考虑使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂抵消肾素-血管紧张素系统激活作用。

小结

本文参考国内外原醛诊疗指南，结合我国高血压患者原醛诊疗研究证据及临床经验，对高血压患者中的原醛筛查对象选择、筛查方法、诊断分型以及治疗进行了阐述，为原醛筛查、诊疗提供临床参考的规范流程，以促进高血压的病因学分型诊治。

中国高血压联盟《高血压患者原发性醛固酮增多症筛查诊治流程》委员会

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