中国高血压患者原发性醛固酮增多症的前瞻性筛查研究进展

陈 歆，程艾邦,2，许建忠,2，李 燕,2，王继光,2*

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科，上海 200025；2.上海市高血压研究所,上海200025）

原发性醛固酮增多症（以下简称原醛）是常见的继发性高血压病因之一，原醛在我国新诊断高血压患者中的患病率超过4%。由此，根据我国2.5亿高血压患者推算，原醛患者可能多达1 000万～2 000万。因诊断技术、医师认识的不足，在我国心血管内科就诊的高血压患者因筛查而诊断为原醛的比例仍较低。因此，在中国高血压控制行动计划的框架下，笔者设计并实施了高血压患者原醛前瞻性筛查登记项目，旨在建设心血管学科对可疑原醛患者进行筛查的技术平台，并组建专业团队、提升医师的专业能力。

因放射免疫分析法及液相色谱-质谱联用仪对检测要求较高，本筛查项目采用化学发光免疫分析技术检测血浆肾素和醛固酮浓度，计算血浆醛固酮/肾素（浓度）比值(aldosterone to renin ratio，ARR），将血浆ARR大于40 [醛固酮及肾素单位均为pg/mL（1 pg/mL=1 ng/L），以下表示为（pg/mL）/（pg/mL）]。本研究将18岁以上、可疑原醛的高血压患者纳入筛查登记，截至2019年底，已登记218例符合条件的患者，其中109例经静脉生理盐水滴注试验或卡托普利试验确诊为原醛。93例进行了分型、定侧，其中55例诊断为醛固酮腺瘤，37例诊断为特发性原醛，1例未分型。所有登记患者都将进行为期2年的随访，观察包括血钾、血压以及心脑血管并发症发生情况等。

本研究介绍由中国高血压联盟牵头的原醛筛查项目，旨在总结在高血压患者中筛查原醛的经验。

高血压患者原醛前瞻性筛查登记项目的意义

一、高血压患者中原醛的患病情况

部分高血压患者存在明确的高血压病因，当有效去除或者控制病因后，高血压可被治愈或得到明显缓解，这类高血压称为“继发性高血压”。继发性高血压既往被认为是少见病，研究者认为其仅占高血压患者组成的很少一部分[1]。然而，随着高血压诊疗技术的进步和发展，特别是经系统性筛查，研究者发现多种继发性高血压患病率并不低，尤其是原醛[2]。如果采用ARR筛查原醛，在初级医疗机构全科就诊的高血压患者中，原醛患者占6%左右（9项共计包括5 896例高血压患者的荟萃分析[3]）；在近期发表的包括1 672例高血压患者的研究中，提示其为5.9%[4]；在高血压专科就诊的高血压患者中，原醛的患病率为8%（30项共计包括36 614例高血压患者的荟萃分析[3]）；在难治性高血压患者中，原醛患者占15%左右[5-6]，而在合并阻塞型睡眠呼吸暂停综合征的高血压患者中，可能有多达1/3的患者同时合并原醛[7-9]。

在高血压患者中，原醛不仅很常见，而且危害很大。与年龄、性别及血压匹配的原发性高血压患者相比，患有原醛的高血压患者各种心血管事件以及心房颤动（房颤）等慢性病的发生风险均明显增高[10-11]。对原醛确诊患者给予外科手术或醛固酮受体拮抗剂等针对性治疗，不仅可有效缓解其低钾血症等症状，还可有效控制血压，显著降低靶器官损害和心血管事件的发生风险[12-14]。

二、高血压专业学科建立原醛筛查诊治的必要性

近年来，原醛的筛查诊治技术日臻完善。在内分泌科诊治及影像检查发现肾上腺意外瘤的患者，通常都会按照标准化的诊治流程进行处理，包括原醛筛查[15-16]，而高血压患者的原醛筛查、诊治仍处于较早期的发展阶段。2017年，美国多家学术团体联合发布了成人高血压预防、检测、评估及管理指南，第一次明确提出了高血压患者需进行系统性原醛筛查的建议，建议医师在有特定临床表现的高血压患者或难治性高血压患者中进行继发性高血压筛查[17]。在我国，高血压是心血管学科的一部分，除少数高血压专科外，通常医师并不对高血压患者进行系统性原醛筛查，因此高血压患者中原醛的检出率较低，许多高血压合并原醛的患者未能被及时诊断并接受合适的治疗和管理，可见我国高血压专业学科亟需建立系统的原醛筛查体系。

本项目选择在区域诊疗中心的心血管科进行前瞻性登记研究。目前已在这些区域治疗中心筛查、诊治了若干原醛患者，初步建立了原醛筛查诊治的技术平台、专业队伍。

高血压患者原醛前瞻性筛查登记的研究方法设计

一、总体设计

本项目对符合筛选标准的高血压患者进行ARR检测。ARR测定包括血浆醛固酮浓度与肾素活性的比值或醛固酮与肾素浓度的比值。目前采用放射免疫分析法测定血浆肾素活性，是检测单位时间、单位体积血浆中血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ的水平，间接反映血浆中的活性肾素水平。然而，血浆肾素活性测定会受血管紧张素原浓度、样品预处理、培养时间、pH值或其他因素的影响。

近年来，许多医院开展了全自动化学发光免疫分析法测定肾素浓度，该方法不受血管紧张素原浓度的影响，样品处理简单，检测快速，稳定性和重复性好，易于标准化[16]。因此，本项目采用化学发光免疫分析法检测血浆醛固酮和肾素浓度，计算ARR[18]。将ARR筛查结果为阳性的患者纳入标准化的诊治流程，并作为研究对象进行登记，内容包括筛查时临床信息以及其后的诊治信息。研究方案经过上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审核，获得书面批准，且所有研究对象均签署书面知情同意。在研究执行过程中，严格遵守各项相关的法律、法规。

如果患者服用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的降压药物，如各种类型的利尿剂、肾上腺素β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、中枢神经系统抑制药物、甘草制剂或非甾体抗炎药等，患者应在筛查前停药2～4周[16]，或换用对ARR影响较小的降压药物控制血压，如非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或肾上腺素α 受体阻滞剂。如果有低钾血症，还应将血钾纠正至正常范围，并保持正常的钠盐摄入[16]。

在规范停药并纠正血钾至正常范围后，再采集患者的血液样本。清晨起床后，患者保持非卧位状态（坐位、站立或者行走）至少2 h，静坐5～15 min后采血。采血时需小心，尽量避免溶血；送检过程需保持室温（不要将采血管置于冰上，这样会使无活性肾素变为活性肾素），离心后血浆应冷冻保存（采用乙二胺四乙酸抗凝）。本项目采用化学发光免疫分析法检测血浆醛固酮和肾素浓度来计算ARR。

二、对象筛选

本次入选标准为年龄≥18岁且在高血压科或心血管内科就诊的高血压患者[诊室测得血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或正接受降压药物治疗]，并至少具有下列6种情况之一[16,19]。①收缩压/舒张压持续＞160/100 mmHg，或难治性高血压[联合使用3种及以上降压药物（包括利尿剂），血压仍未得到控制（收缩压/舒张压≥140/90 mmHg）；联合使用4种及以上降压药物，血压才能得到控制（收缩压/舒张压＜140/90 mmHg]；②高血压合并自发性或利尿剂所导致的低钾血症；③高血压合并肾上腺意外瘤；④有早发高血压家族史或早发脑卒中家族史的高血压患者（＜40岁）；⑤患有高血压的原醛患者其一级亲属；⑥高血压合并阻塞型睡眠呼吸暂停综合征。本项目启动时间为2016年，参考的是2016年我国《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识》，故与本期刊出的《高血压患者原发性醛固酮增多症筛查诊治流程》中血压及筛查对象标准有所不同。

三、筛查后诊治的流程

ARR≥40（pg/mL）/（pg/mL）时，患者被判定为疑似原醛，即可进行登记，并纳入研究，通常选择特异度和灵敏度均较高的静脉生理盐水滴注试验作为确诊手段，但对于血压难以控制、心功能不全以及严重低血钾的患者，则可选择卡托普利试验。

确诊试验阳性而证实为原醛的患者，需根据患者的具体情况，进一步进行分型和定侧诊断[包括肾上腺薄层CT扫描和双侧肾上腺静脉取血（adrenal vein sampling,AVS）][12-14]，并采取相应的治疗措施，包括腹腔镜单侧肾上腺切除术或醛固酮受体拮抗剂类药物治疗[12-14]。

所有登记患者，不论是否确诊为原醛，均需进行为期2年的随访，观察包括血钾纠正情况、血压控制情况以及各种心脑血管疾病的发生情况等。

四、组织管理

在中国高血压联盟的领导下，本项目邀请各省市高血压专家，组成专家指导委员会，负责研究的组织和实施工作。全国具有ARR检测能力的医疗机构中的心血管科均可申请加入本项目，每个医疗机构设1名项目负责人，负责项目的具体实施工作。

本项目申办方建立了中国原醛登记研究网站（ChinaPAPS.com），每个中心均可在登陆后直接将研究数据上传至网站。

五、样本量估计和统计学分析

本项目登记对象为ARR阳性[≥40（pg/mL）/（pg/mL）]的患者，其中部分患者（30%左右）因不进行确诊试验或确诊试验阴性而无法诊断原醛；部分诊断为原醛的患者（30%左右）拒绝进一步诊治，未能行进一步的分型、定侧，故在分型、定侧的基础上，将纳入对象进一步分为手术治疗（30%）和药物治疗的原醛患者（70%）。因此，为了达到手术治疗患者1 000例的样本量，需要至少登记7 000例ARR阳性的患者。

本项目将对ARR阳性患者、原醛确诊患者以及接受不同治疗的患者进行多个层面的分析。计量资料进行方差分析，计数资料进行卡方检验或Logistic回归分析。

项目进展及评估情况

截至2019年底，共170家医疗机构签署了参加本项目的协议，并已登记符合条件的ARR阳性的疑似原醛患者218例（见图1、表1）。本项目有109例患者经静脉生理盐水滴注试验或卡托普利试验确诊为原醛。在这109例确诊为原醛的高血压患者中，93例进一步行AVS和（或）CT分型、定侧，其中71例仅进行了CT检查，55例患者被诊断为醛固酮腺瘤，其中16例进行了单侧肾上腺切除术。

在相关国际指南中，严重高血压诊断标准选择150/100 mmHg为临界值[19]，我国专家共识则以160/100 mmHg为界值[16]，两者略有不同。项目考虑到我国原醛筛查工作还处于较早阶段，因此选择相对更为保守的我国标准，以2级高血压为筛查标准。

有研究优先选择化学发光免疫分析法检测血浆醛固酮和肾素浓度，显著简化了检测流程，使原醛大规模筛查更加可行[18]。目前，采用该方法的较大规模筛查研究仍较少，对于ARR临界值以及是否需同时参考血浆醛固酮浓度，都还没有达成共识。

表1 参与筛查登记的原醛患者资料（n=218）

图1 已登记的疑似原醛患者筛查和诊断流程

因此，本项目参考2016年欧洲内分泌学会《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》 推荐的ARR最低临界值38（pg/mL）/（pg/mL）[19]。为操作更加方便，本项目进一步在十位数水平上取整数，选择40（pg/mL）/（pg/mL）为ARR筛查原醛的临界值，而且暂不设血浆醛固酮浓度临界值。

在原醛高风险的高血压患者中，进行系统性原醛筛查的必要性已被广泛认可[16,19]，但我国高血压管理领域对此仍需进一步积累研究证据。因此，在本项目开展的初期，登记入选的速度可能较慢，入选过程的操作也可能不够规范，但项目将以10年计，持续进行，希望最终能够逐步累积证据，建立共识。