黄褐斑的治疗挑战及循证治疗方法

丛 林

（解放军总医院第七医学中心皮肤科，北京，100700）

黄褐斑（melasma）是一种常见的、获得性色素增加性皮肤病，通常对称分布于面部的日光暴露区，也可发生于上肢。本病好发于育龄期女性及深肤色人种（Fitzpatrick皮肤光反应类型为III-IV型者）。黄褐斑属于难治性色素性疾病，号称“斑中之王”，目前虽然有各种各样的治疗药物及设备，但均无法治愈本病，复发率高。

近年来，国内外在黄褐斑的发病机制、治疗方法方面均取得了一些进展。随着循证医学的发展，关于黄褐斑的基于循证医学的系统评价越来越多。本文分析了导致黄褐斑难治的原因，并梳理出黄褐斑的循证治疗策略，供同道参考。

结合个人经验及临床现状，我认为以下几大原因导致了黄褐斑的难治与复发：1.黄褐斑的病因及发病机制尚未完全阐明。2.医生对黄褐斑的治疗原则及目标不明确，而目前国内外均无黄褐斑治疗指南。3.出于经济利益，黄褐斑在临床上常常优先选择昂贵的激光治疗，而激光设备的选择往往依赖于医师所在医院实际拥有的设备，具体的治疗参数亦根据医生的经验设置，没有规范化。4.忽视在治疗期间对黄褐斑诱因的防护及对皮肤屏障的修复。

《中国黄褐斑治疗专家共识（2015）》指出：遗传易感性、紫外线照射、性激素水平变化是黄褐斑三大重要发病因素，色斑处血管增生、皮肤炎症及屏障功能紊乱也可能参与了黄褐斑的发生[1]。遗传易感性是我们无法改变的。目前看来，治疗黄褐斑首先要阻断紫外线诱导皮肤黑素增多这个主要病因。其次，调节雌激素水平、抑制血管增生、抑制炎症、改善皮肤屏障、改善皮肤光老化都是治疗黄褐斑的重要靶标。

1 紫外线

紫外线（UV）对表皮黑素细胞的影响已被大量研究证实。UV照射可直接或间接激活表皮黑素细胞，促进黑素生成。更多的研究集中在长期UV照射对真皮的影响。中波紫外线（UVB）照射通过分泌各种细胞因子、生长因子促进角质形成细胞增殖和黑素生成[2]。

研究表明，黄褐斑是由黑素细胞、角质形成细胞、肥大细胞、成纤维细胞和真皮血管之间的细胞相互作用引起的，其特征类似于慢性光损伤[2]。有学者认为黄褐斑不仅是一种色素性疾病，也是一种光老化性皮肤病[3]。研究表明，在光老化部位肥大细胞数目显著增多。UV照射后真皮肥大细胞释放组胺增多。组胺通过H2受体刺激黑素细胞增殖和迁移。可见，肥大细胞数量的增加在黄褐斑的发生发展中发挥重要作用[2,3]。长期UV照射，使基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9水平升高，降解皮肤中的IV型胶原和VI型胶原，导致基底膜破裂。基底膜破坏使得黑素细胞和黑素颗粒向下进入真皮，这可能是黄褐斑难治和易复发的重要原因[3]。

2 雌激素

黄褐斑好发于育龄期女性，在妊娠女性中，黄褐斑患病率为15%-50%，又称妊娠斑。妊娠斑会在产后3-6个月内自行减轻，甚至消退。对于妊娠斑来说，需在妊娠期做好防晒，放松心情，等待色斑自行消退。对于口服避孕药及激素替代治疗导致的黄褐斑，可选择抑制雌激素作用的药物，如选择性雌激素受体调节剂(如他莫昔芬、雷洛昔芬)或芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)[4]。

3 皮肤炎症

越来越多的医生意识到炎症和刺激会导致黄褐斑恶化。长期UV照射可刺激皮肤角质形成细胞产生一系列炎症细胞因子，如前列腺素、IL-1等，使皮肤发生炎症反应，从而促进色素沉着。长期UV辐射还可激活真皮成纤维细胞，这些细胞分泌干细胞因子，并可能扩散到表皮、诱导黑素生成[2,3]。

鉴于炎症在黄褐斑发生发展中的重要作用，在选择治疗方法时应考虑是否会加重已存在的皮肤炎症，尽量选择温和的疗法。不要选择激进的有刺激性的疗法。某些复发性黄褐斑实际上是炎症后色素沉着。

4 血管增生

越来越多的证据表明，黄褐斑皮损处的血管数目、血管大小和血管密度均大于周围皮肤。血管生成的增加与长期UV照射引起的日光性弹力纤维变性密切相关。UV可诱导角质形成细胞分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），并导致真皮血管增生。VEGF可通过位于黑素细胞上的VEGF受体增加黑素合成[2,3]。另外，血管扩张本身也是一种炎症表现。控制炎症有利于消除黄褐斑中的血管扩张。

5 皮肤屏障受损

《中国黄褐斑治疗专家共识（2015）》指出：表皮屏障功能下降，与慢性UV照射致皮肤老化、表皮黏蛋白含量降低、脂肪酸代谢障碍有关。表皮屏障功能下降，进而使色素屏障功能减弱，黑素代谢紊乱，使黑素颗粒在表皮沉积[1]。Lee 等利用胶带黏贴的方法研究女性黄褐斑患者的表皮渗透屏障，发现黄褐斑患者皮损处TEWL明显高于正常皮肤，说明黄褐斑的发生与皮肤屏障受损有关[5]。另有多篇研究证实黄褐斑伴有皮肤屏障受损[6,7]。

6 黄褐斑的循证治疗方法

6.1 治疗原则

《中国黄褐斑治疗专家共识（2015）》指出：黄褐斑的治疗原则是避免诱发因素，强调防晒，注重保湿和修复皮肤屏障，合理选择外用药；恰当联合系统用药、激光和中医药治疗[1]。每位医生应充分理解并遵循此治疗原则。

6.2 治疗目标

应理性的设定为色斑变淡，面积缩小，不能将目标定的过高。每位医生应认识到黄褐斑目前还很难根治，应尽量选择温和、不刺激的治疗方法，不可急功近利，在与患者充分沟通后制定个体化的治疗方案。

6.3 防 晒

是所有黄褐斑的基础治疗，也是其他治疗的辅助措施。应选择SPF≥30的广谱防晒剂，也可选择硬防晒的方式，即打遮阳伞、戴宽沿帽等方式。最新研究表明，日光中的可见光（蓝光）可通过黑素细胞表面的受体-视蛋白3，使黑素细胞合成黑素增加[4]。因此，应尽量选用可防护可见光的物理性防晒霜。物理性防晒霜是通过反射或散射作用来防护可见光的。目前市场上有不少为改善肤感而使用微粒包裹技术生产的物理性防晒霜，这种防晒霜反射光线差，不应选择此类防晒霜。有研究表明，氧化铁可防护可见光，可选择含有氧化铁的防晒产品[8]。另外，还需注意减少暴露于电脑屏幕和荧光灯的时间（防护蓝光）。

除了注意采取防晒措施外，还需避免服用光敏性药物和光敏性食物。光敏性药物包括四环素类抗生素、磺胺类抗生素、喹诺酮类抗生素、利尿药如氢氯噻嗪等。光敏性食物包括芹菜、菠菜、泥螺等。还可以服用具有对UV有防护作用的药物，如硫酸羟氯喹、维生素C和E，β-胡萝卜素和鱼油等。尤其是β-胡萝卜素，光防护作用肯定，副作用低，长期服用β-胡萝卜素可能出现皮肤黄染，属于胡萝卜素血症，停用后可消退。

6.4 外用药

6.4.1 氢醌（证据强度2a）是一种酪氨酸酶抑制剂，外用氢醌疗效确切，是黄褐斑的一线用药[9]。氢醌的疗效与浓度呈正比。国外一般使用4%的氢醌，国内只允许使用2%的氢醌。即使是2%的氢醌，也有一定的刺激性，对皮肤屏障有负面影响，建议与保湿剂配合使用。氢醌的常见副作用有红斑、刺痛和皮肤脱屑，少见副作用有永久性皮肤白斑和外源性褐黄症。将氢醌、维A 酸及糖皮质激素联合使用可提高疗效、降低出现副作用的风险。美国FDA 批准上市的三联霜（Tri-Luma®），即为包含4%氢醌、0.05%维A 酸及0.01%氟轻松的复方制剂。三联霜加入糖皮质激素可抑制表皮细胞中的前列腺素或其他细胞因子，可抑制黑素细胞代谢，并降低氢醌及维A 酸的皮肤反应。维A 酸既能抑制黑素生成，又有促渗作用，还具有抗皮肤老化作用[10]。三联霜目前被公认为治疗黄褐斑最有效的外用药，并且在长达12 个月的应用研究中证实了其安全性[11]。

6.4.2 壬二酸（证据强度1b）壬二酸可竞争性抑制酪氨酸酶。它对过度活跃的黑素细胞具有选择性的细胞毒性作用，抑制酪氨酸酶,对皮肤中正常的色素没有影响[12]。多项随机试验发现，20% 壬二酸乳膏或15%壬二酸凝胶比2%氢醌的效果更佳，而与4%氢醌的效果相当[12]。此外，壬二酸还有具有抗炎和抗老化的作用。不过，壬二酸的刺激性较强，也需要配合保湿剂使用。

6.4.3 维生素C（证据强度1b）外用维生素C（抗坏血酸）也常用于治疗黄褐斑，因为它能够螯合铜离子，而铜离子是促进黄褐斑形成的酶辅助因子[13,14]。此外，维生素C 还具有抗炎作用和抗氧化作用。维生素C 外用吸收少,稳定性差，作用相对较弱。目前普遍的做法是使用左旋维C 离子导入的方法，可以增加维C 的吸收从而增强疗效[8]。

6.4.4 维A 酸 (证据强度1b)可刺激角质形成细胞更新、减少酪氨酸酶转录和黑色素的合成、减少黑素小体的转运[14]。因为许多研究的结果并不一致，且有明显的刺激性。目前临床上已很少单用维A 酸治疗黄褐斑，而是使用含有维A 酸的复方制剂，如上文提到的三联霜。

6.4.5 曲酸（证据强度2a）曲酸是亲水性真菌衍生物，可通过在酶的活性位点螯合铜来抑制酪氨酸酶。当单独使用曲酸时疗效较差，但与氢醌和羟基乙酸结合联合时显示出良好的效果[14]。除了局部刺激外，曲酸还可引起变应性接触性皮炎。所以，使用曲酸时，也应注意保湿，防止损伤皮肤屏障。

6.4.6 熊果苷（证据强度2d）是氢醌的衍生物，具有竞争性抑制酪氨酸酶的功能，并且对黑素细胞具有细胞毒性[14]。脱氧熊果苷是熊果苷的合成衍生物，具有较高的功效和稳定性。目前，共有4 项关于熊果苷治疗黄褐斑的临床研究。由于缺乏与治疗黄褐斑的一线药物比较的高质量研究，熊果苷治疗黄褐斑的疗效尚待确认[14]。

6.4.7 烟酰胺（证据强度2b）是维生素B3 的活性酰胺，可通过抑制黑素小体向角质形成细胞的转移来减少色素沉着[13]。在一项随机双盲对照试验中，对4%烟酰胺乳膏和4%氢醌助理黄褐斑的疗效进行了比较。约44%的患者使用烟酰胺治疗后有明显改善，而有55%的患者使用氢醌治疗后有明显改善[13]。目前，烟酰胺治疗黄褐斑的循证证据不足。需要更多高质量的研究。

6.5 口服药

6.5.1 氨甲环酸（证据强度1a）氨甲环酸（Tranexamic acid,TXA）抑制纤溶酶/纤溶酶原途径，会干扰黑素细胞和角质形成细胞的相互作用，从而抑制黑素的合成[4]。纤溶酶释放与真皮细胞间基质（ECM）结合的血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生成。氨甲环酸是纤溶酶抑制剂，因而可以抑制血管形成，减少红斑及血管数量。肥大细胞被认为参与了黄褐斑的发病，而TXA 可以降低肥大细胞的活性[4]。TXA 对肥大细胞的影响可能是其治疗黄褐斑的潜在机制。目前，有7 项研究观察了口服的氨甲环酸疗效。其中有3 项的证据强度为1 级。研究表明，口服氨甲环酸作为单药治疗黄褐斑或者与外用氢醌、低能量Q 开关1064 nm激光联合治疗均有效。证据表明，口服氨甲环酸（250 mg，每天2 次）在治疗2 个月后就可以看到色斑减轻的效果[9,15]。然而，当停用氨甲环酸时，仍有复发的风险，所以氨甲环酸治疗应该作为一种长期疗法。尽管口服氨甲环酸出现副作用的情况非常罕见。临床医生在考虑口服氨甲环酸治疗黄褐斑时，应注意筛查患者是否有血栓栓塞性疾病、心脏病和中风的风险[15]。

6.5.2 抗氧化剂UV 诱导的黄褐斑中黑素生成是通过增加多巴醌的氧化而实现的。抗氧化剂，如维生素C，可减少多巴醌（多巴），防止自由基的形成。维生素C（证据强度2c）和维生素E（证据强度2c）都是黑色素合成过程中的活性氧清除剂[14]。虽然有口服维生素C 和E 治疗黄褐斑的临床研究，但多数研究多为联合其他药物治疗，且样本量小，缺乏高质量的随机、对照、前瞻性、设计良好的临床研究[14]。目前没有足够的证据推荐口服维生素C 和E 治疗黄褐斑。谷胱甘肽也是一种有效的抗氧化剂，但检索文献没有发现口服谷胱甘肽治疗黄褐斑的随机对照试验[14]。因此，目前没有推荐口服谷胱甘肽治疗黄褐斑的循证医学证据。

6.6 化学剥脱术

化学剥脱术也常用于治疗黄褐斑，其作用机制主要是通过剥脱作用快速清除表皮的黑素[16]。有大量甘醇酸（30%-70%）浅层剥脱治疗黄褐斑的临床研究，可以肯定的是，甘醇酸剥脱可以用于治疗黄褐斑（证据强度1b）[14]。联合应用2%氢醌或0.25%维A酸可提高疗效（证据强度2b）。此外，它还可以与其他药物联合，如壬二酸，甚至三联霜，以分别提高整体疗效及黑素清除速度[14]。水杨酸剥脱（证据强度2b）：水杨酸剥脱可以用于治疗黄褐斑。但只有两个评估水杨酸剥脱治疗黄褐斑疗效的随机对照试验。由于循证证据明显不足，需要更多的研究来了解其真正的疗效和不良反应[14]。乳酸剥脱也可用于治疗黄褐斑（证据强度3b）。有研究比较了乳酸剥脱与Jessner溶液治疗黄褐斑的疗效，结果显示，两者疗效没有差异[14]。三氯醋酸剥脱（证据强度2b）：三氯醋酸属于中层化学剥脱剂，可作为单一疗法用于黄褐斑，或与其他剥脱剂，如改良的Jessner溶液联合使用[14]。总之，在精心设计的随机对照试验 (Randomized Controlled Trial)RCT研究中，化学剥脱的疗效从未被证明比标准疗法（如三联霜或4%氢醌）更有效[14]。治疗应由专业的皮肤科医生进行，并选择安全的药物浓度。由于酸性物质有较强的刺激性，治疗后需注意保护皮肤屏障。

6.7 激光与光

激光治疗黄褐斑一直受到医生和患者的欢迎，但正如著名循证医学数据库uptodate指出的：激光和光疗法治疗黄褐斑应仅用于顽固病例并且要特别谨慎，尤其是对于皮肤光反应类型为Ⅳ-Ⅵ型的患者[12]。深肤色者的治疗更具挑战性，因为皮肤中原本就有较高的色素含量，可竞争性地吸收激光能量。较高的激光能量可通过炎症刺激过度活跃的黑素细胞，增加角质形成细胞和成纤维细胞中前列腺素和细胞因子的生成，破坏基底膜，从而导致炎症后色素减退和色素沉着的混合现象，使黄褐斑加重。因此，在选择激光与光疗法治疗黄褐斑时应慎之又慎。

6.7.1 强脉冲光强脉冲光（intense pulsed light，IPL），是脉冲方式发射的宽光谱光。IPL 的脉宽是毫秒级，远远高于黑素颗粒的热弛豫时间，并不能破坏黑素颗粒，但可以促进含有黑素颗粒的角质形成细胞的代谢，故可用于治疗黄褐斑[17]。IPL 可以同时作用于表皮和真皮色素。对IPL 治疗黄褐斑的相关研究进行系统评价显示，IPL 对黄褐斑的改善作用较弱，要想取得较好的疗效，需要在强脉冲光治疗术后使用外用药物维持治疗。使用低能量或点阵IPL 可降低术后色素沉着及PIH 的风险[9]。IPL 最适合Fitzpatrick I-III型皮肤，因为在深肤色人群中存在PIH 或色素脱失的风险。对于新发的，半年内仍进展的活动期皮损，治疗需要更加谨慎。为了避免对黄褐斑皮损处黑素细胞的激惹，术前、术中、术后均需要进行有效的冷敷及修复[17]。

6.7.2 Q 开关激光Q 开关激光治疗黄褐斑的原理是对靶目标黑素颗粒的爆破，使黑色颗粒变小，有利于被巨噬细胞吞噬而排出体外。使用大光斑和长波长（1064 nm）激光，即使在较低的能量下也可以穿透到真皮，既可以作用于表皮的黑素小体，也可以作用于真皮的噬黑素细胞。至今，共有23 项临床试验研究了Q 开关Nd:YAG 激光治疗黄褐斑的作用。经过对这些研究的分析，大光斑低能量Q 开关 1064 nm Nd:YAG 激光（low-fluence 1064 nm Q-switched neodymium:yttrium-aluminium-garnet，LFQS）目前看来可能是治疗黄褐斑疗效最佳的激光，尤其是对于深肤色患者[9]。Polnikorn 于2008 年提出采用重复亚阈值能量的LFQS激光治疗黄褐斑[18]。这种激光只作用于成熟的IV 期黑素小体，对黑素小体内的黑素颗粒进行选择性爆破，不会损伤黑素细胞，但可以缩小黑素细胞的体积和减少树突数量，并最大程度降低激光对正常皮肤组织和基底膜的损伤[19]。在斑马鱼模型中已证实LFQS 激光是基于“亚细胞选择性光热解作用”，尽管黑素小体遭到破坏，黑素细胞仍然能够存活，但功能上受到了抑制，产生的黑素小体数量减少[17]。由于使用的能量很低，不会导致黑素细胞死亡，炎症和发热轻微，从而减少了复发的几率。虽然大光斑LFQS 激光属于比较温和的激光，但在多次治疗后后，也出现了色素沉着、色素脱失和复发的情况。Kim 等[20]对8 名韩国黄褐斑女性进行了激光治疗的组织病理学研究，患者在接受大光斑（7 mm）低能量（1.8-2.3J/cm2）QSNY 激光6-20 次治疗后，黄褐斑皮损有了明显改善，黑素小体数量减少，黑素生成相关蛋白表达减少。但是有5 名患者出现了不同程度的斑驳状色素脱失。研究者认为，LFQS 激光多次治疗后光热能的累积作用可能对黑素细胞造成了损伤，导致了色素脱失。可见，即使是温和的LFQS 激光，如果治疗参数、治疗周期、治疗间隔时间选择不当，仍会导致色素脱失或色素沉着。LFQS 激光推荐的常规治疗参数为：光斑6～10 mm、能量0.8～2.0 J/cm2、频率5-10 Hz，两个脉冲之间的重叠不应超过10%-15%。色斑的颜色越深，采用的能量越低。治疗间隔3～4 周。治疗次数平均6 次，最多不超过10 次。临床治疗终点是皮损轻微红斑或者做3-4 遍后终止。术后使用广谱防晒霜。推荐大光斑LFQS 激光与其他疗法联合应用，如IPL，化学剥脱和口服药物 (如氨甲环酸)，疗效更佳[9]。Q 开关532nm、694nm 等短波长激光被表皮黑素吸收多，易引起组织细胞损伤，在修复过程中易因反应性黑素生成活跃而导致色素沉着。因此不推荐使用短波长Q开关激光治疗黄褐斑。不过，有研究使用低能量Q 开关红宝石激光（694nm）点阵模式治疗黄褐斑，有30%的患者得到了改善，治疗后没有患者出现色素减退或色素沉着。低能量点阵模式使作用在皮肤上的总累积能量较低，因而发生副作用的风险也较低[21]。

6.7.3 点阵激光点阵激光（fractional laser）的原理是局灶性光热作用（fractional photothermolysis），即在一定的能量密度下，激光光束能经过表皮穿透进入真皮，产生一系列柱状热变性区或坏死区而未损伤周围组织[17]。点阵激光分为剥脱型（即气化型）和非剥脱性（即非气化型）点阵激光。剥脱性点阵激光对皮肤的损伤很大，遗留色素沉着的风险很高。由于目前有更安全的激光用于治疗黄褐斑，不推荐使用剥脱性点阵激光治疗黄褐斑。多项研究观察了非剥脱性点阵激光治疗黄褐斑的疗效。循证医学证据表明，非剥脱性点阵激光仅对黄褐斑有轻度到中度的改善，在治疗后几个月就会复发，PIH 的发生率也很高[9]。1550/1540 nm 的非剥脱性点阵激光是美国FDA 批准的唯一治疗黄褐斑的激光疗法。根据最新临床试验证据，1550nm 点阵激光治疗黄褐斑疗效不佳且不安全[9]。Brauer 等[22]研究了低能量、低密度、非剥脱性1927 nm 点阵激光治疗黄褐斑的疗效，结果显示疗效良好，且在3 个月的随访期内未见复发。另有多篇研究证实非剥脱性1927 nm 激光单次治疗即可取得较持久的疗效（6-12 个月），但仍需使用外用药作为维持治疗[23]。

6.7.4 皮秒激光产生皮秒级脉冲的激光，称为皮秒激光。皮秒级的极短脉宽对靶组织产生的光机械效应大于光热效应。与纳秒级激光相比，皮秒激光具有了更强的光机械效应，在较低的能量密度时就能把色素颗粒粉碎地更彻底。色素颗粒越小，清除越快，不仅增强了疗效，而且缩短了治疗间隔，并能将热损伤限制在更小的范围内[24]。截至目前，有多项研究报道了皮秒激光治疗黄褐斑的疗效。第一篇前瞻性、随机、半侧脸对照的试验纳入了78 例光反应皮肤类型为IV 型的黄褐斑患者，比较了皮秒激光与2%氢醌联合使用与2%氢醌单独使用的疗效。结果非常令人鼓舞：76.92%的联合治疗受试者的黄褐斑面积和严重程度指数（MASI）评分提高了51%以上。重要的是，没有发生不良反应。然而，这项研究只进行了7 周的时间，没有进行长期随访，因此无法判断疗效能维持多长时间[25]。2018 年的另一项研究是755 nm 皮秒激光和Q 开关1064 nm 激光的半侧脸比较研究。结果表明，皮秒激光治疗黄褐斑比Nd:YAG 激光取得了更快、更好的疗效。迄今为止，使用各种波长的皮秒激光治疗黄褐斑均取得了不错的疗效，且在随访期内均未出现PIH 及皮损复发[26]。不过，由于样本量小和缺乏长期随访，使得无法将皮秒激光推荐为治疗黄褐斑的首选激光疗法[9]。一项对皮秒激光在皮肤病的应用的系统评价指出：不应单独使用皮秒激光治疗黄褐斑。几个重要的临床问题仍未解决，包括点阵模式与非点阵模式的安全性和有效性、最佳治疗参数和治疗终点、改善的持续时间和复发风险等[27]。皮秒激光的优势在于温和，不损伤黑素细胞，因而不容易出现色素沉着或色素脱失等副作用。虽然目前报道的临床研究未发现有复发者，但由于样本量小和缺乏长期随访，其疗效的循证证据不足。实际上，正因为黑素细胞的活力未受影响，皮秒激光治疗黄褐斑理论上会有较高的复发率，这需要长时间的随访研究来验证。皮秒激光可作为一种辅助治疗方案，与光防护、局部美白剂，以及其他激光和系统治疗相结合，治疗中重度黄褐斑患者。

6.7.5 脉冲染料激光脉冲染料激光（Pulsed Dye Laser,PDL）治疗黄褐斑的理论基础是皮肤新生血管在黄褐斑发病中发挥的重要作用。黑素细胞表达参与色素增加过程的VEGF 受体1 和2，PDL 靶向作用于黄褐斑皮损中的血管成分，减少对黑素细胞的刺激和随后的复发[23]。2011 年，Passeron 等进行了一项前瞻性、随机、单盲、半侧脸对照的研究，比较了PDL 联用三联霜与单独使用三联霜 4 个月的效果。1 个月的治疗结束后，PDL 和三联霜联合组的改善更明显。PDL 联合治疗组在停止治疗数月后，仍维持较好疗效，未见明显复发；而单纯外用药物组则有部分患者复发。表明PDL 封闭真皮的血管后，可以防止黄褐斑的复发[28]。

6.7.6 LED 光调作用光调作用是光生物调节作用的简称，指利用激光、发光二级管（LED）或其他光源，通过非光热作用调节细胞的活性[29]。有研究发现，应用 LED 照射可以预防炎症后色素沉着。光调作用通过非光热作用调节细胞的活性，具有温和安全、光束面积大、操作简单等优点。据报道，585nm LED 黄光是治疗黄褐斑的有效方法[30]。国内学者的研究表明，585nm LED 黄光的光调作用减少了人表皮黑素细胞中的黑色素含量，并且呈剂量依赖性地抑制黑素生成和诱导人表皮黑素细胞自噬。虽然LED 光调作用治疗色素沉着性疾病的研究还很少，但光调作用独特的原理，理论上不会对黄褐斑过度活跃的黑素细胞产生激惹，具有良好的应用前景[30]。但其对黄褐斑的疗效仍需大量设计良好的临床研究来证实。

6.8 屏障修复

大量研究表明，黄褐斑存在皮肤屏障受损[5-7]。而激光治疗有可能加剧屏障受损程度。因此，对于黄褐斑患者，在治疗前、中、后均应注重对皮肤屏障的保护及修复。皮肤屏障的修复需要使用皮肤屏障修复剂。皮肤屏障修复剂一般指含有合适比例的生理性结构性脂质的护肤品（神经酰胺：胆固醇：游离脂肪酸=3:1:1）。如果采用外用药物治疗，应注意药物的刺激性可能对屏障功能的影响，应配合保湿剂或者皮肤屏障修复剂使用。化学剥脱术如操作不当，很容易破坏皮肤屏障，建议严格按操作程序操作，尽量选择温和的浅层剥脱剂。在化学剥脱术及激光术后都应立即予以医用冷敷贴冷敷降温。如皮肤受到明显损伤，如出现出血、紫癜、结痂等现象，建议酌情使用含人表皮生长因子的促进愈合产品，并使用抗生素软膏预防感染。在各种治疗操作间歇期应每日使用皮肤屏障修复剂，并严格防晒。另有研究表明，局部使用含有非变性丝氨酸蛋白酶抑制剂的活性大豆保湿剂可以通过恢复皮肤屏障来减少UVB诱导的色素沉着[4]。

7 黄褐斑的循证治疗策略

7.1 一线治疗

控制危险因素（光防护、停止激素治疗或光敏药物）。使用三联霜或者氢醌乳膏至少3个月，最多6个月。口服氨甲环酸（250 mg，2次/天），至少三个月。

7.2 二线治疗

7.3 三线治疗

7.4 维持治疗

维持治疗对预防黄褐斑的复发非常重要。国外常使用三联霜维持治疗。国内可供选择使用的维持治疗主要包括氢醌乳膏（间断使用，不超过6个月）、熊果苷、曲酸、壬二酸等外用药[4]。由于上述药物的刺激性，在使用以上维持治疗药物的同时要使用保湿剂或皮肤屏障修复剂保护皮肤屏障。

7.5 激光治疗的地位

尽管各种退色素激光可以在短期内减淡黄褐斑，但其机理是爆破黑素小体中的黑色素，无法阻止黑素细胞再合成新的黑色素。如果参数设置不当，又容易出现色素沉着或斑驳状色素脱失。国际上主流观点认为，激光治疗应只用于一线治疗无效的难治性病例。激光治疗一般被作为二线或三线治疗。皮肤科医师应遵循循证医学证据，按循证治疗策略阶梯式选择治疗方法。在用一线疗法治疗3个月以上无效者，方可尝试激光治疗，且应选择目前循证证据最充分的大光斑低能量Q 开关1064 nm激光。

8 小 结

目前，黄褐斑仍然是最难根治的色素性皮肤病。虽然有各种治疗方法，但没有一种能根治黄褐斑。氢醌及三联霜仍然是黄褐斑的一线治疗，且是目前疗效最好的外用药物。近年来，出现大量关于口服氨甲环酸治疗黄褐斑的研究。研究表明，其既能够阻止黑素合成，又能够作用于肥大细胞和新生血管，是目前唯一一种可以通过多个靶点治疗黄褐斑的药物。临床观察显示长期口服氨甲环酸治疗黄褐斑安全有效。也有不少医师观察了不同治疗手段联合治疗黄褐斑的疗效，但观察结果并不一致。总体来说，激光联合外用药治疗取得了较单一疗法更好的疗效。激光还可以与氨甲环酸、IPL等疗法联合治疗，联合组疗效也优于单一治疗组。无论我们采用哪种疗法，首先要知道日光照射是导致黄褐斑的主要因素，防晒的重要性不亚于任何一种治疗方法，且应作为日常护肤的一部分，这样才能预防复发。另外，黄褐斑本身有皮肤屏障受损的情况，而激光与化学剥脱可能会对皮肤屏障带来更多的负面影响。因此，应时刻牢记修复皮肤屏障的重要性，在治疗前、治疗中、治疗后均应使用保湿剂或皮肤屏障修复剂。黄褐斑虽然难治，如果医师及患者都能认识到目前各种疗法的局限性，有针对性的制定个体化的治疗方案，黄褐斑就有可能达到基本治愈。对于黄褐斑，决定疗效的并不只是对治疗方法的选择，而是要对黄褐斑的发病机制及诱因有充分的认识，对致病因素做好防护，这样才能有效降低黄褐斑的复发率。