黑素瘤多学科诊治的现状与进展

冯思宁，黄晓君，孙乐栋

（1.南方医科大学珠江医院皮肤科，广东 广州，510282；2.南方医科大学第五附属医院皮肤医学部，广东 广州，510900）

皮肤恶性黑素瘤（Cutaneous Melanoma）是威胁人类生命健康安全和生活质量的一种高度恶性的肿瘤。因其持续增长的发病率和死亡率、治疗效果不理想、转移和复发率高、给患者和社会造成了沉重的经济负担，恶性黑素瘤引起了越来越多的关注[1]。数据显示，目前恶性黑素瘤占全部肿瘤的3%，每年新增的恶性黑素瘤病例超过41000例，发病率的平均增长速度仅次于肺癌。随着肿瘤研究的深入化、明朗化及癌症治疗的多元化、复杂化的快速发展，单一学科已无法在诊疗过程中满足皮肤黑素瘤患者日益增长的治疗需求及要求，多学科团队协同合作诊疗、为患者提供全方位精准治疗已成为不可逆转的趋势。

多学科诊治（Multidisciplinary team,MDT），是以多学科门诊和多学科会议等形式，不同领域的医疗卫生专业人员，通过充分沟通与讨论，共同协商制定治疗的最佳方案，以规避诊治过程中的医疗风险，使病人就诊、治疗达到利益最大化的同时，最大限度地利用、节约医疗资源，减少临床实践方案更改，提高医疗质量，减轻经济负担，促进医疗教育和研究。多学科诊治始于19世纪70年代，发展至今，遵循各项共识和循证实践指南，可见已为多种类型的癌症，包括黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、血液病和其他癌症提供更为完善的治疗系统。但我国MDT实践、管理、运营尚未成熟，统一规范及运行模式仍在努力建设中，本文就MDT 在黑素瘤诊治中的实践、现状和进展进行综述。

美国国家癌症研究所密歇根大学综合癌症中心皮肤科于2000年建设黑素瘤多学科诊治临床模型（The Multidisciplinary Melanoma Clinic,MDMC)，并且概述团队构造应包含皮肤科、外科及内科肿瘤学、耳鼻喉科学、整形外科、核医学、精神病科、眼科、妇产科、放射肿瘤科、遗传学专家、护理部、社会工作和数据管理专业性人员[2]。全方位在黑素瘤患者预防、诊断、治疗、护理、随访等各环节提供一站式服务。

1 多学科诊治与黑素瘤的预防

1.1 一级预防

目前黑素瘤病因未明，但一些增加患病风险的危险因素不容忽视：肤色白皙、有发育不良痣或多发痣、过度紫外线暴露、晒伤史、黑素瘤病史及家族史等[1]。皮肤科医生应普及公共卫生知识宣传，提高群众对黑素瘤的认识、警惕黑素瘤的早期信号、并采取有效防晒措施预防黑素瘤。文献指出以低成本批量生产黑素瘤专业知识视频的方式宣传，阐述黑素瘤的定义、病因、相关图像、发病人群、治疗方式等内容，交给首次咨询病人[3]。同时皮肤科医生通过门诊肉眼检查、病史审阅或皮肤镜检查进行专业风险评估和诊断，及早发现黑素瘤危险因素，对潜在病灶早期切除活检。

1.2 二级预防

对于活检确诊黑素瘤患者，多学科诊治模式中，由MDT运营团队中护理部专业人员进行会议、就诊预约并且与皮肤科医生记录病人详细病史、临床表现及流行病学数据，病理科专家评估临床分期，外科医师、眼科医师、妇产科医师、肿瘤学专家和遗传学家通过评估黑素瘤的风险和家族史，共同决定是否需要进行易感基因的检测，并探讨降低风险的治疗方法、给予专科指导意见和建议[2]。精神病科医生及时疏导病人及其家庭焦虑、无助情绪，必要时向社会工作人员申请援助。

2 多学科诊治与黑素瘤的诊断

病理学诊断是多学科诊治黑素瘤患者的关键。原发性黑素瘤的初步确诊通常是以对组织活检进行病理学检查作为金标准[4]。病理学评估相关肿瘤指标能够准确地预测早期黑素瘤的预后或评估肿瘤转移的潜在可能，并为下一阶段的治疗决策提供合理依据。尽管国内外针对色素性皮损已经存在了较为完善的诊断和微观分期的标准，但组织病理专家在面对组织学标本时仍然存在相当大的分歧[5]。Suzuki等人[6]的研究表明曾接受皮肤色素性皮损病变专业培训的病理学专家的二次阅片结果可能与原始报告有着显着差异。为了降低误诊的风险和给予患者最佳临床决策，临床医生需要意识到病理评估的潜在陷阱和局限性。有研究指出[5]，由组织病理学专家审查对皮肤黑素瘤进行复查对诊断、治疗及外科手术的改变有意义，可能导致预期的预后以及建议的切除的切缘大小和前哨淋巴结活检（SNB）适应症发生改变，尤其是在年龄小于40岁和肿瘤早期阶段的患者。欧洲癌症组织对癌症优质治疗的基本要求（European cancer organization essential requirements for quality cancer care，ERQCC）提出早期黑素瘤患者可以由没有MDT的当地皮肤病科进行管理，而所有晚期病例应在专业的具备黑素瘤多学科诊治团队的医院进行规范管理，并由MDT团队中皮肤病理专家复核其结果。近年来，蛋白质学、全基因测序等分子生物学研究为黑素瘤病人精准化诊断、治疗、评估预后都带来福音。分子检测深化人类对黑素瘤发病机制的认识并有助于选择最佳治疗方案和时机、监测疾病的进展，复发和转移的潜在可能性以及对治疗的反应[7]。近年来，许多黑素瘤相关肿瘤标志物均被大量研究、开发[8]，如循环肿瘤细胞（Circulating tumor cell，CTC）、循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）、微RNAs（microRNAs）等，但这些新型标志物的临床应用价值尚待高级别循证医学证据证实。

3 多学科诊治与黑素瘤的治疗

黑素瘤病情复杂，其治疗涉及多种方法和多个学科，因此需重视多学科诊治模式。早期黑素瘤治疗首选手术切除，只有大约40-60%患者是单独接受手术切除后5年内无疾病进展，但最终仍需经历局部或远处复发[9]。黑素瘤局部治疗的多学科诊治团队包括外科、影像科、病理科、整形外科、肿瘤科、妇产科、眼科、放疗科、核医学、遗传学专家和专业护理等。治疗前有必要进行肿瘤基因相关咨询，如若患者检测确定存在基因突变，遗传学专家应参与协助指定合适的局部治疗方案。妊娠期合并黑素瘤患者更加需要谨慎选择手术方式，目前关于妊娠期合并黑素瘤患者的治疗方案尚未有成熟指南，多学科诊治团队需与患者及其家属充分沟通交流，了解其需求后制定合理治疗方案[10,11]。随着近几年分子靶向疗法和免疫疗法的快速发展，如CTLA-4单抗、PD-1单抗、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、CKIT抑制剂、大剂量IL-2等这些新兴治疗手段，使癌症治疗的方式发生了翻天覆地的变化，其中晚期黑素瘤患者成为了最大的收益人群之一[12]。从局部治疗到放射治疗和全身治疗，癌症治疗的发展取得了重大突破，带来了更高的缓解率并且提高了无进展生存率和总体生存率[13]。为降低复发或转移风险，黑素瘤患者手术切除后应采取辅助治疗，目前最新的辅助治疗方案是BRAF抑制剂和MEK抑制剂单用或联用，或PD-1单抗治疗。NCCN临床实践指南指出，多学科诊治团队应结合黑素瘤患者基础健康状况、肿瘤病理特征及临床分期、病情进展情况、肿瘤基因检测等内容，个体化地制定治疗方案。同时，如因病情变化（转移、复发等）或对当前治疗产生明显的毒副反应时，需要对治疗方案进行更改时强烈推荐通过多学科诊治团队专业探讨，分析不同治疗方案的可行性和可靠性，提高患者治疗质量、减少患者治疗痛苦[14]目前，黑素瘤的预后仍较差，给患者及其家属带来沉重的经济和心理负担，多学科诊治团队在对晚期黑素瘤患者及其家属及时心理疏导、适当关怀、调解患者情绪起着非常重要的作用，让患者减少抑郁和焦虑，保持积极心态配合治疗。

4 多学科诊治与黑素瘤的护理

护理人员在保证多学科诊治高效运行过程中充当非常重要的角色。在黑素瘤患者和各科医生之间的紧密连接点就是护理人员团队，患者的就诊体验和主观感受很大程度上与护理团队的工作方式相关。患者进入多学科诊治体系之际，护理团队应直接与患者进行电话联系，提供预约日期和时间、就诊地点、就诊费用和支持小组会议的等实用信息[2]。在患者就诊过程中，护理团队充当教育员、沟通师角色，教育患者黑素瘤相关的医疗知识，普及正确、科学的医疗方式，解答患者的疑惑等。护理团队还是患者与医疗队伍之间的信息通道，如若患者出现不适的生理、心理症状或者需要申请援助等，有必要及时传达关键信息给医疗队伍和及时处理特发情况。但目前我国的护理资源紧缺，需逐步完善人才资源、结构的配置等[14]。

5 多学科诊治与黑素瘤的研究

美国纽约大学Langone医学中心建立一个具有前瞻性的临床病理和生物标本的数据库支持当地多学科诊治团队的科研发展，主要记录临床病理信息、收集生物标本、整理临床病历数据并且更新随访信息[15]。各类信息经整合、统计与分析，为探索发病机制、未来临床诊断、治疗、预后进步与发展提供了巨大的数字、资料财富。罕见的病例、治疗成功的病例、疑难病例的收集、归纳等均可为积累治疗经验、为临床研究提供珍贵的材料，同时可用于评估临床实验的疗效，使得基础和临床研究紧密结合。但我国对于黑素瘤临床数据库、生物样本库的开发和运营仍处于起步阶段。多学科诊治的格局不仅仅停留在治疗决策上，而且需鞭策医疗工作人员不断提高自身诊治水平，紧跟学术前沿，实现多学科诊治团队的不断优化、进步和人才队伍的更新、强壮。随着信息技术、通讯设备的不断优化和改善，能进一步实现多中心的多学科诊治团队强强联合，打破地域的限制，增强学术交流、优势互补，不断提升多学科诊治团队的能力。

6 多学科诊治与黑素瘤的临床实践

Kielhorn等人[16]的研究表明2013年以前期间基于既往病理报告内容不规范、对原始活检的特征描述不够详尽等而使治疗偏离指南，但2013年后随着多学科诊治模式的规范化和普及，针对黑素瘤患者的质量评估计划逐步完善，大大改善了诊治效果。同时有充分证据表明对黑素瘤患者未充分利用前哨淋巴结活检、淋巴结清扫术后淋巴结回收不足以及手术切缘不足等原因[17]，部分造成黑素瘤患者治疗效果欠佳。为了改善黑素瘤患者诊疗效果及预后，通过多学科诊治，就病理分期、前哨淋巴结活检、手术切缘、手术风险、特殊解剖部位术后缺损重建、术后辅助治疗等方面，结合各学科的专业建议，提供患者最佳治疗决策。也有一黑素瘤转移至心房间隔的病例经多学科诊治，对该患者行手术切除、免疫治疗，改善了患者预后[18]。我国绝大部分医院针对黑素瘤多学科诊治已逐步建立，但目前临床数据分析较少。结合我们自己多学科诊疗的经验发现不管是早期的黑素瘤还是局部进展期，甚至已有远处转移，外科手术都是提高患者临床预后的主要治疗手段[19]。近年来，随着小分子靶向治疗、免疫靶向治疗等多元化治疗手段的进步，皮肤黑素瘤的手术适应症的选择应更加谨慎，需要在术前进行全面的评估，以免对患者造成额外的损伤。建议在术前综合考虑转移脏器的数量、手术切除的可能性、肿瘤倍增时间、无病间隔、血清乳酸脱氢酶水平和对全身治疗的反应等决定是否手术治疗，然后联合或不联合免疫治疗、靶向治疗。而多学科诊治在乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等其他肿瘤疾病所提供的数据给予了更多临床支持。

7 多学科诊治面临的困难与挑战

黑色素瘤的治疗涉及多个学科领域，每个学科可能以强势姿势宣称各自专业知识，引起所谓的“地盘之争”，导致临床患者的治疗决策可能难以统一[2]。近年来新兴全身疗法的出现，也使得专科医生在转诊的意愿发生明显的改变。在我国公立医院，各学科专家、医师所肩负的临床、科研、教学任务并不轻松，当再分配时间和精力发展多学科诊治团队时，机动性、积极性的调动都迎来了巨大的挑战。同时，多学科诊治的运营和管理未规范化、制度化，MTD的开展缺乏高效的人手协调、监管和评价体系和有效的激励机制。有文献提出对多学科诊治完善成本核算、建立规范制度等，使得团队参与者绩效分配公平和专家团队付出的时间、精力得到回报，充分调动团队的积极性，使团队充满活力和生机，才能保证多学科诊治的可持续发展[14,20]。

多学科诊疗是癌症治疗的有效手段。黑素瘤多学科诊治模式通过多学科之间交叉合作，整合医院最优质的医疗资源，发展各学科的优势，为患者提供精准的治疗决策，大大节约时间、金钱，并且带来更好的就诊体验。随着多学科诊治模式不断优化、成熟，将给更多的黑素瘤患者带来福音，我国的黑素瘤诊疗水平也进一步提升，对黑素瘤的诊疗也必将有更多突破性进展。