长托宁联合阿托品对急性有机磷农药中毒患者疗效及预后研究

王 洋，陈 杰，卢双动，祁天明，董晓光

1.保定市第二中心医院 急诊科，河北 保定 072750；2.涿州市妇幼医院 中西医内科，河北 保定 072750

急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP)属临床常见急危重症，有机磷进入机体后，可与胆碱酯酶(cholinesterase，CHE)迅速结合使其磷酸化失活，进而影响乙酰胆碱(acetyl choline，ACH)降解，使其大量蓄积于体内，引起烟碱样、毒蕈碱样症状，具有病情进展快、预后差等特点[1-3]。全身炎症反应是AOPP病情进展的重要机制，患者血清中多种炎性因子水平均处于异常升高状态，若不及时控制还可并发多器官功能衰竭，严重威胁患者生命[4]。抗胆碱能药联合胆碱酯酶复活剂是临床治疗AOPP的主要方式，但阿托品用量较大、时间较长时易增加不良反应风险，且在控制炎性反应、改善心肺功能等方面效果欠佳[5]。新型选择性抗胆碱药物长托宁具有半衰期长、抗胆碱作用强等特点[6]。单一阿托品、长托宁或联合治疗是既往临床救治AOPP患者的3种方式，本研究旨在探讨联合治疗对AOPP患者炎性指标、心肌酶谱的干预作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取保定市第二中心医院自2015年2月至2019年6月收治的105例AOPP患者为研究对象，按照治疗方案分为A、B、C组，每组35例。A组，男性16例，女性19例；年龄23～59岁，平均年龄(42.37±8.30)岁；中毒程度，轻度7例，中度14例，重度14例。B组，男性17例，女性18例；年龄24～60岁，平均年龄(42.04±8.53)岁；中毒程度，轻度6例，中度15例，重度14例。C组，男性18例，女性17例；年龄22～59岁，平均年龄(41.12±8.91)岁；中毒程度，轻度8例，中度14例，重度13例。3组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：均经接触史、临床症状、体征、实验室检查等诊断为AOPP；无脑、心、肝等重要器官严重原发性疾病；临床资料完整。排除标准：其他中毒类型；既往心功能异常；合并高血压、肝肾功能不全；合并全身性感染、呼吸、免疫系统疾病、恶性肿瘤等；对本研究所用救治方案存在使用禁忌证；存在明显自杀倾向；妊娠、哺乳期女性。

1.3 研究方法 均给予基础治疗：(1)入院后及时对口服中毒者实施洗胃及甘露醇、活性炭导泄，皮肤接触中毒者及时除去其被污染衣物，以肥皂水清洁皮肤、头发等处；(2)实施氧疗，同时，快速建立静脉通道，纠正水电解质、酸碱平衡，并根据患者情况予以脑水肿、肺水肿、心律失常防治等对症处理；(3)将0.75～1.00 g氯解磷定注射液(华润双鹤药业股份有限公司，国药准字：H11021764)加至20 ml注射用生理盐水中，缓慢静脉注射，间隔30 min后重复给药1次，后根据患者情况每4～6 h静脉注射0.50 g。基于此，A组静脉注射阿托品，首剂量为5～10 mg，后每间隔10 min给药1次，3～5 mg/次，达到阿托品化后，根据患者具体情况减量并维持阿托品化；B组肌肉注射长托宁(成都力思特制药股份有限公司，国药准字：H20020606)，首剂量为2.0～4.0 mg，后每间隔1 h给药1次，2.0 mg/次，达到长托宁化后，改为每间隔4～6 h给药1次，0.5～2.0 mg/次，维持治疗；C组给予长托宁联合阿托品治疗，肌肉注射长托宁2.0～3.0 mg后，静脉注射阿托品5～10 mg，后每间隔10 min注射1次阿托品，3～5 mg/次，达到阿托品化后，停用阿托品，以长托宁维持阿托品化。3组均根据早期、足量、重复用药原则实施治疗，CHE活性恢复后停药。

1.4 观察指标 比较3组的治疗效果、并发症情况及恢复清醒时间、CHE恢复时间、住院时间等恢复情况。比较3组治疗前、治疗3 d的血气指标 [二氧化碳分压(carbon dioxide partial pressure,PaCO2)、氧分压(oxygen partial pressure,PaO2)、pH值]，炎性指标水平[脂联素(adiponectin,APN)、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、胱抑素C(cystatin C，CysC)]，心肌酶谱[乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)，激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)]。

2 结果

2.1 3组疗效及恢复情况比较 A组死亡3例，B组死亡2例，C组无病死患者。C组治愈率为94.3%(33/35),高于A组的71.4%(25/35)、B组的77.1%(27/35)，差异有统计学意义(P<0.05)。C组的恢复清醒时间、CHE恢复时间、住院时间均短于A组、B组，差异有统计学意义(P<0.05)。C组的并发症发生率低于A组、B组，差异有统计学意义(P<0.05)。A组、B组的治愈率、恢复清醒时间、CHE恢复时间、住院时间、并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1～2。

表1 3组恢复情况比较

表2 3组并发症发生情况比较/例(百分率/%)

2.2 3组血气分析比较 治疗前，3组PaCO2、PaO2、pH值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，3组PaCO2均低于治疗前，C组低于A组、B组；PaO2、pH值高于治疗前，C组高于A组、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，B组与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组治疗前、后血气分析比较

2.3 3组炎性因子比较 治疗前3组血清APN、IL-18、CysC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组血清IL-18、CysC水平低于治疗前，C组低于A组、B组；APN水平高于治疗前，C组高于A组、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，B组与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组治疗前、后炎性因子比较

2.4 3组心肌酶谱比较 治疗前，3组LDH、CK、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组LDH、CK、CK-MB水平低于治疗前，C组低于A组、B组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，B组与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组治疗前后心肌酶谱比较浓度/U·L-1)

3 讨论

临床研究表明，AOPP患者易出现急性呼吸窘迫综合征等一系列严重并发症，病死率较高[7]，及时实施有效救治对改善机体中毒状态、维护患者生命安全均有重要意义。AOPP可刺激机体释放大量内毒素，激活单核淋巴细胞系统，使多种炎性因子瀑布式释放，进而直接导致全身炎症反应综合征发生[8]，此时，心肌细胞损伤对心功能产生一定抑制作用。同时，中毒后交感神经异常兴奋可增加心肌耗氧量，进而加重心肌损伤，减轻机体炎症[9]，抑制心肌损伤是临床治疗AOPP的重点方向。

基于此，本研究采用长托宁、阿托品联合方式实施治疗。阿托品属抗胆碱能典型代表药物，对M受体选择性较低，主要作用于M1、M2、M3受体，可通过减少神经突触、神经肌肉接头处ACH蓄积改善局部缺氧及中毒症状，可对心肌细胞发挥一定保护作用[10]，但其对中枢神经系统、神经节、外周N受体作用不明显，单独应用时所需剂量较大，易增加不良反应风险[11]。长托宁对M受体选择性高，可特异性对抗外周、中枢神经M、N受体，进而有效缓解毒蕈碱样、烟碱样、中枢神经系统中毒症状[12]，其对M受体无上调作用，不作用于M2受体，对心肌细胞影响较小，但单一应用仍无法达到预期效果[13]。有本研究通过3组对比分析联合用药的优势，结果显示，与单一阿托品或长托宁比较，联合用药方案可有效提高AOPP患者治愈率，同时，具有良好促清醒、促CHE恢复作用，与相关研究结论相符[14]。可见长托宁、阿托品联合用药可快速纠正患者病理生理改变，促进病情康复，是临床救治AOPP患者的可靠方案。

在此基础上，本研究从炎性反应、血气状态、心肌酶谱等多方面综合分析长托宁、阿托品联合方案治疗AOPP的相关作用机制。有机磷可损伤血管内皮细胞，引起炎性细胞黏附，同时，激活单核-巨噬细胞系统，诱发机体免疫应激反应，导致各类炎性细胞因子释放，进而导致微循环障碍及脏器功能衰竭[15-16]。IL-18、CysC均为重要的促炎因子，可促进多种炎性因子、黏附分子分泌，进而加重机体炎症反应[17]；APN属脂肪细胞因子，可参与抗动脉粥样硬化、抗炎等多种生理过程，其水平与炎症反应程度呈负相关[18]。本研究结果中，长托宁、阿托品联合方案可有效调节血清APN、IL-18、CysC水平，控制机体炎症，同时，降低并发症风险。由此分析，联合治疗方案更符合AOPP患者病理生理状态，可充分清除体内毒物及炎性介质，进而有效控制其炎症反应及相关病理生理变化，减轻脏器损害，降低相关并发症风险，改善患者预后。急性呼吸衰竭、急性心力衰竭均是导致AOPP患者死亡的重要原因[19]，大量ACH蓄积可导致心肌细胞因缺血出现代谢障碍，还可对交感神经节后的神经纤维产生影响，进而严重损伤心肌功能，动态监测血气指标及心肌酶谱变化对患者病情评估及治疗转归均有重要价值[20]。本研究发现，与单一阿托品或长托宁比较，联合用药方案对AOPP患者血气状态、心肌酶谱均有显著干预作用。其原因可能在于联合用药可全面对抗M、N受体，进而对有机磷中毒引起的支气管平滑肌痉挛产生有效拮抗作用，抑制呼吸道腺体分泌，使血气状态得到明显改善，同时，可通过快速恢复CHE活性减少ACH释放，从而抑制其对横纹肌纤维的持续性刺激作用，减轻心肌损伤。此外，抗胆碱能药物用量不足可引起胆碱能危象或阿托品化延迟，是AOPP救治失败的重要原因，但用量过多又可引起抗胆碱能药物中毒，实施长托宁、阿托品联合方案治疗时应遵循早期、足量、重复用药原则，采用阿托品促进阿托品化，后以长托宁进行维持，保证良好救治效果。

综上可知，长托宁联合阿托品治疗AOPP患者临床效果显著，对其血气状态、炎性反应、心肌酶谱等均有良好干预作用，可有效提高患者治愈率，促进机体恢复，降低并发症风险发生。