长托宁和氯解磷定治疗有机磷农药中毒的合理应用研究

李红宇

[摘要] 目的 探讨长托宁和氯解磷定救治有机磷农药中毒的应用。 方法 选择口服途径中毒、年龄>14岁、无肝肾疾患和应用抗毒剂史的住院患者56例，根据中毒表现及胆碱酯酶（CHE）变化调整药物用量和间隔时间。 结果 用药总量和次数随病情加重而增多，达到长托宁化时间：轻度为（25±8）min，中度为（78±17）min，重度为（186±54）min。CHE在治疗后1 h与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）。 结论 用药过程可分为首次、二次、重复和维持四个阶段，不可机械地定时定量。足量指标是长托宁化和CHE>50%。评估、用药、再评估是防止用药不足或过量的重要措施。

[关键词] 长托宁；氯解磷定；有机磷农药中毒；胆碱酯酶

[中图分类号] R595.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）22-0080-03

Penehyclidine hydrochloride and pralidoxime chloride reasonable application research for the treatment of organophosphorus pesticide poisoning

LI Hongyu

Department of General Medicine， Yichuan County of Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yichuan 471300， China

[Abstract] Objective To explore the penehyclidine hydrochloride and pralidoxime chloride treatment application methods of organophosphorus pesticide poisoning. Methods A total of 56 cases of hospitalized with oral route poisoning were selected in the study， aged more than 14 years old， without liver or kidney diseases and was not treated with counterpoison before hospitalization. The dose and time interval of medication was adjusted base on the clinical manifestations and the cholinesterase measurements. Results As the degree of poisoning aggravating， the total dosage and frequency of counterpoison increased. The time of achievement of atropinization was（25±8） min in mild intoxication patients，（78±17） minutes in moderate intoxication patients， and（186±54） min in severe intoxication patients. At one hour after treatment， the cholinesterase measurements was significant different compared with before the treatment（P<0.01）. Conclusion The process of drug treatment can be divided into four stages， the first， second， repetition and maintain. Can not be given drugs with the fixed time and fixed quantity. Atropinization and cholinesterase measurements over 50% were two important index of full dose. Assessment， medication， and reassess were an important measure to prevent inadequate or excessive medication.

[Key words] Penehyclidine hydrochloride； Pralidoxime chloride； Organophosphorus pesticide poisoning； Cholinesterase measurements

有机磷农药中毒居各种中毒之首，病死率在10%以上[1]，正确使用解毒药物是提高抢救成功率的重要环节。长托宁（盐酸戊异奎醚）是一种新型的具有选择性的抗胆碱药物，能较全面地对抗毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统中毒症状[2]，为了探讨如何规范化应用长托宁和氯解磷定，本文将我院56例急性有机磷中毒患者的临床情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年2月～2014年8月共56例有机磷农药中毒患者入选，其中男23例，女33例；年龄15～57岁，中位年龄38岁；口服毒物至就诊时间为0.5～3 h；毒物种类：马拉硫磷1例，敌百虫4例，敌敌畏24例，乐果8例，氧化乐果11例，对硫磷5例，甲拌磷3例；中毒程度：轻度11例，中度35例，重度10例。

1.2 入选及排除标准

在我院住院的急性有机磷农药中毒患者且符合以下条件：①有明确口服有机磷农药病史。②年龄在14岁以上。③病史中无慢性肝、肾功能障碍。④接诊前已用过肟类复能剂或抗胆碱药物之一者排除。⑤病情危重需进行血液灌流者排除。

1.3 方法

1.3.1 病情评估 接诊后立即进行首次病情评估，根据症状及体征按陆再英《内科学》[3]标准分为轻、中、重度中毒。

1.3.2 药品及给药方法 长托宁（成都力思特制药股份有限公司，国药准字H20020606，规格1 mL∶1 mg）与氯解磷定（开封制药集团有限公司，国药准字H20067538，规格2 mL：0.5 g）联合应用，均为肌肉注射。①首次用药：立即应用，剂量见表1。②第二次用药：首次用药后0.5 h如中毒症状消失和全血胆碱酯酶（CHE）活力恢复至50%以上时，暂停药观察；如未达到上述条件或在观察中症状重新出现和CHE活力下降至50%以下则给首次用药半量。③重复用药：根据中毒症状及CHE活力，长托宁1～2 mg，6～12 h 1次；氯解磷定1 000～1 500 mg，2～4 h 1次。维持长托宁化指标：口干、皮肤干燥、肺部湿啰音消失，至CHE活力恢复至60%以上。

表1 首次用药剂量

1.4 观察指标

①CHE活力：使用军事医学科学院CHE快速测定盒（简称纸片法），按说明书操作。于接诊时、首次用药后0.5、1、2、4、8、12、24 h各测一次，以后每天测一次。②主要中毒症状消失时间及达到长托宁化时间和不良反应。③用药的剂量和次数。④入院及治愈时各检查一次血常规，肝、肾功能及心电图。

1.5 统计学处理

计量数据用均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后CHE的比较采用两因素方差分析，多组间比较采用单因素方差分析。组内及组间两两比较采用q检验。

2 结果

2.1 用药前后CHE变化情况

CHE在治疗后1 h即有明显回升，随着治疗时间的延长CHE稳定上升，差异有统计学意义（P<0.01）。两两比较显示在治疗24 h之后，轻、中度组CHE已经趋于稳定，升幅不大（P>0.05）。但重度组仍继续上升（各时间点两两比较，P<0.05）。见表2。

2.2 长托宁和氯解磷定用量及用药次数

两种药物的总用量和使用的次数随着中毒程度的加重而相应增加，差异有统计学意义（P<0.01）。见表3。

表3 用药剂量和用药次数（x±s）

注：①与轻度组比较差异有统计学意义（P<0.05）；②与中度组比较差异有统计学意义（P<0.05）

2.3 治疗结果

全部病例均治愈，无反跳及中间综合征发生。尿潴留和视物模糊各5例，颜面潮红4例，烦躁6例，体温升高[（37.3～38.4）℃]34例。长托宁化时间：轻度为（25±8）min，中度为（78±17）min，重度为（186±54）min。中毒程度越重，达到长托宁化需要的时间越长，差异有统计学意义（F=35.1，P<0.01）。治疗前后血常规，肝、肾功能和心电图无明显变化。

3 讨论

长托宁联合氯解磷定救治有机磷农药中毒的报道很多[4-6]，但临床应用中还存在以下问题。

3.1 病情评估问题

有效救治是建立在对中毒程度的正确评估上的，CHE活力是诊断和中毒程度分级的特异性指标[3]，但最快的测定方法也需要20 min，故初次病情评估应以临床表现为依据，争分夺秒尽早用药。我们已将急救延伸到院前，接诊患者第一时间给予首次剂量并采用纸片法现场测定CHE。而后续治疗中的病情评估则应包括中毒症状、体征和CHE。

3.2 长托宁用量问题

可将治疗过程分为首次用药、二次用药、重复用药和维持治疗四个阶段。首次与二次用量文献资料[7]有明确推荐，容易掌握。需注意初次病情评估时，服毒时间短或饱餐后服毒者，因毒物吸收少，病情容易估计过轻，故本组首次均给予高限量，毒蕈碱样症状多在0.5～1 h消失，未发现过量反应。首次足量用药可迅速消除呼吸道分泌物，有利于改善通气，对防止呼吸衰竭有重要意义。最难掌握的是重复用量，是指1、2次用药后至长托宁化的剂量，以尽快达到长托宁化又不出现过量反应（眩晕、谵妄、幻觉、定向障碍和昏迷等）为原则。由于病情差异极大，重复给药的剂量、间隔时间要根据临床表现，不可机械地定时定量。之后最好不停药，而改用维持量维持长托宁化，剂量为（0.5～1.0）mg/12 h，直至CHE>60%并保持24 h以上。总的原则是“早期不能少，后期不能多”[1]。

3.3 氯解磷定的用量用法

剂量和治疗时机的选择在对肟类化合物的疗效上起重要作用[8]。中毒酶随时间的推移会出现“老化”[9]，不同的有机磷酶老化的时间从几分钟至几天不等，所以复能剂要尽早使用。氯解磷定的用量临床上存在很大差异[10-12]，国外用大剂量，而国内用量偏小。WHO推荐首剂30 mg/kg快速静脉推注，之后8 mg/（kg·h）维持应用5～7 d，并且不区分中毒程度。本组病例首日用量中度中毒6 g左右，重度10 g左右。具体用量要做到个体化，尚需更多研究。关于给药途径的选择我们推荐肌肉注射[13]，因为肌注后1～2 min即开始起效，半衰期达1.0～1.5 h。而初始就采用静脉滴注则因为速度慢、半衰期短、排泄快，不能达到有效血药浓度[1]。

3.4 正确评价CHE活力对氯解磷定应用的指导价值

氯解磷定总的应用原则是早期、足量、重复，尽快使CHE活力恢复至50%以上。CHE活力对判断病情严重程度及指导临床治疗具有重要意义[14]，但因检测方法不同意义有所不同[15，16]，纸片法可较好地帮助病情判断和指导用药[17]。本组观察到CHE活力的演变有三种情况：稳定上升、上升中有波动、不升或升幅不大，与资料[15]相似。应具体分析波动或不升的原因，是否存在：①洗胃不彻底，毒物继续吸收[18]；②某些毒物（乐果、对硫磷等）经肝脏氧化后毒性增加，肠肝循环再吸收；③复能剂对某些毒物如乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷无效或效果可疑[3]；④中毒酶老化；⑤复能剂用量不足[19]。如经反复使用氯解磷定，CHE仍不能达到满意水平，此时有不同意见，有的主张停药，有的主张给维持量，但均不主张用大剂量[20]。本组2例患者氯解磷定治疗3 d无效，CHE始终<50%，遂停用，维持长托宁化7 d出院，随访显示一般情况良好。另外，不可拘泥于复能剂对某种农药无效而不使用，因为复能剂还具有重活化以外的其他作用机制[10]。

3.5 正确理解治疗终点问题

有学者提出两个“治疗终点”，即阿托品化是抗胆碱药物的治疗终点，CHE活力50%～60%是复能剂的治疗终点[20]。所谓“终点”其实是药物足量的指标，“终点”之前提示药量不足，应足量、重复用药尽快达到这一目标。“终点”之后，为防止药物过量，暂停药观察，但并不是治疗的终止，特别是中、重度患者，防止出现“反跳”[21]。本组病例多数在1～4 h内即达到“终点”，观察过程中有17例（30.4%）重新出现中毒症状和CHE活力下降，故“终点”的提法不妥，应代之为“足量指标”。同时，观察的时间也不宜过短，以策安全。本组为3～7 d，治愈率100%。

总之，初始治疗要以临床表现为依据，尽早足量用药，后续治疗要把握好药物足量的指标，在观察中用药，在用药中观察。评估、用药、再评估，始终贯穿整个治疗过程，是防止药物过量或不足的重要措施。

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（收稿日期：2015-04-07）