α-卤代腙与异氰的[4+1]环化反应合成5-氨基吡唑类化合物

2020-12-01全保学赵建强袁伟成

合成化学 2020年11期

全保学, 赵建强, 袁伟成

(1. 中国科学院成都有机化学研究所，四川成都 610041； 2. 成都大学高等研究院，四川成都 610106； 3. 中国科学院大学，北京 100049)

吡唑是常见的多氮杂环，是药物开发中的重要结构单元[1]。5-氨基吡唑是吡唑的5-位被氨基取代的衍生物。含有5-氨基吡唑骨架的化合物，因其独特的化学结构，展示出广泛的生物学活性，如降血脂[2]，抗癫痫[3]，抗癌[4-5]，抗病毒[6-8]。5-氨基吡唑骨架的典型构建方式是α-氰基酮与肼反应而制得[9-10]。首先，α-氰基酮上的酮羰基和肼反应成腙，得到关键中间体α-氰基腙；然后，腙上的氨基对氰基进行分子内的亲核加成；最后，经过1,3-氢迁移，芳构化得到5-氨基吡唑骨架分子。其它构建5-氨基吡唑骨架的方法在原理上与上述方法相似，但由于底物制备难度较大，收率相对较低，少有应用[11-13]。因此，开发一种简便、高效的方法来合成5-氨基吡唑类分子仍然具有重要意义和挑战性。经过文献调研发现，α-卤代腙带有两个相邻的氮原子，是构建吡唑骨架的一种有效模块[14-17]。

首先，在无机碱碳酸钠作用下，α-卤代腙脱卤化氢形成共轭杂烯中间体；同时，异氰基通过共振形成类似卡宾的结构；随后两者相结合，发生[4+1]环化反应；最后通过1,3-氢迁移，芳构化得到目标产物。通过条件筛选，得到合成此类化合物的最优条件。随后对底物普适性进行了考察，获得了25%～99%的收率，结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)确证，此外，化合物3b还经单晶衍射分析确认。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Büchi B-545型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Daltonics型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

依次加入1(0.1 mmol， 1 eq.)，无水碳酸钠(0.12 mmol， 1.2 eq.)，二氯甲烷2 mL和2(0.12 mmol， 1.2 eq.)，室温反应24 h后加入水5 mL，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余经硅胶柱层析[洗脱计：石油醚/乙酸乙酯=20/1～10/1,V/V]纯化得化合物3。

2-苯基-2-(5-(3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)乙酸甲酯(3a)：白色固体，收率69%, m.p.166.7～167.1 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.94(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.68～7.65(m, 2H), 7.47～7.43(m, 2H), 7.41～7.28(m, 8H), 7.07(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(d,J=6.3 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.39(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.7, 156.1, 150.2, 145.3, 135.7, 134.5, 131.7, 129.8, 129.0, 128.8, 128.3, 127.8, 127.0, 126.3, 85.4, 61.8, 53.0, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H24N3O4S{[M+H]+}462.1482, found 462.1473。

2-苯基-2-(5-(3-苯基-1-(苯磺酰基)-1H-吡唑-基)氨基)乙酸甲酯(3b)：白色固体，收率55%, m.p.162.0～163.5 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.06～8.04(m, 2H), 7.68～7.58(m, 3H), 7.53～7.30(m, 10H), 7.07(d,J=6.2 Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 4.99(d,J=6.2 Hz, 1H), 3.77(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.7, 156.3, 150.3, 137.5, 135.7, 134.2, 131.6, 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 128.3, 127.8, 127.0, 126.3, 85.6, 61.8, 53.9； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H22N3O4S{[M+H]+}448.1326, found 448.1335。

2-(5-(1-(甲磺酰基)-3-苯基-1H-吡唑基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(3c)：白色固体，收率65%, m.p.178.6～179.8 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.75～7.72(m, 2H), 7.49～7.46(m, 2H), 7.43～7.36(m, 6H), 6.90(d,J=6.3Hz, 1H), 5.44(s, 1H), 5.01(d,J=6.3 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.31(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.7, 156.3, 150.3, 135.6, 131.5, 129.3, 129.1, 128.9, 128.5, 127.0, 126.3, 85.3, 61.9, 53.1, 40.9； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H20N3O4S{[M+H]+}386.1169, found 386.1163。

2-(5-(1-(4-硝基苯甲酰基)-3-苯基-1H-吡唑基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(3d)：黄色固体，收率66%, m.p.188.4～190.3 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.38～8.29(m, 5H), 7.70～7.66(m, 2H), 7.56～7.53(m, 2H), 7.46～7.35(m, 6H), 5.50(s, 1H), 5.12(d,J=6.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 168.3, 155.7, 152.0, 149.7, 138.6, 135.8, 132.3, 131.6, 129.4, 129.1, 128.9, 128.5, 127.1, 126.3, 122.8, 84.8, 61.9, 53.1； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H21N4O5{[M+H]+}457.1506, found 457.1500。

2-苯基-2-(5-(3-(邻甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)乙酸甲酯(3g)：白色固体，收率25%, m.p.55.9～57.3 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.93(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.45～7.28(m, 8H), 7. 22～7.09(m, 3H), 7.05(d,J=6.3 Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.96(d,J=6.0 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.22(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.7, 157.2, 149.5, 145.3, 136.5, 135.8, 134.6, 131.6, 130.7, 129.7, 129.2, 129.0, 128.8, 128.6, 127.9, 127.1, 125.5, 88.6, 61.8, 53.0, 21.7, 20.9； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H26N3O4S{[M+H]+}476.1639, found 476.1620。

2-(5-(3-(4-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(3h)：白色固体，收率43%, m.p.201.9～203.1 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.92(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.60(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.46～7.35(m, 5H), 7. 28(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.03(d,J=6.0 Hz, 1H), 6.84(d,J=8.7 Hz, 2H), 5.26(s, 1H), 4.98(d,J=6.3 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.39(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.7, 160.3, 156.0, 150.2, 145.2, 135.8, 134.5, 129.7, 129.0, 128.8, 127.8, 127.7, 127.0, 124.4, 113.7, 85.2, 61.8, 55.2, 53.0, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H26N3O5S{[M+H]+}492.1588, found 492.1578。

2-(5-(3-(3-硝基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(3i)：白色固体，收率95%, m.p.161.5～162.7 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.41(s, 1H), 8.13(d,J=8.1 Hz, 1H), 8.02(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.96(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.50～7.32(m, 8H), 7.16(d,J=6.3 Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 5.01(d,J=6.3 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.41(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 153.5, 150.4, 148.3, 145.8, 135.5, 134.2, 133.6, 132.1, 129.9, 129.3, 129.1, 128.9, 127.9, 127.0, 123.5, 121.1, 85.1, 61.7, 53.1, 21.7； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H23N4O6S{[M+H]+}507.1333, found 507.1318。

2-苯基-2-(5-(1-对甲苯磺酰基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑基)氨基)-乙酸甲酯(3j)：白色固体，收率99%, m.p.168.4～170.0 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.95(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.76(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.55(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.47～7.35(m, 5H), 7.31(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.13(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 5.01(d,J=6.0 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.40(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 154.5, 150.4, 145.6, 135.6, 135.2, 134.4, 130.7(q,J=32.3 Hz, 1C) 129.9, 129.1, 128.9, 127.9, 127.0, 126.5, 125.8, 125.3, 125.2 124.0(q,J=270.5 Hz, 1C), 85.4, 61.7, 53.1, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H23N3O4SF3{[M+H]+}530.1356, found 530.1357。

2-((3-(4-氯苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(3k)：白色固体，收率58%, m.p.189.5～190.6 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.93(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.58(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46～7.35(m, 5H), 7.32～7.26(m, 4H), 7.09(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.98(d,J=6.0 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.40(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 154.9, 150.2, 145.5, 135.6, 134.8, 134.3, 130.2, 129.8, 129.0, 128.9, 128.5, 127.8, 127.5, 127.0, 85.2, 61.9, 53.1, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for [C25H23N3O4SCl{[M+H]+}496.1092, found 496.1081。

2-((3-(2-萘基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(3l)：白色固体，收率49%, m.p.202.5～204.1 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.09(s, 1H), 7.97(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.87～7.77(m, 4H), 7.49～7.29(m, 9H), 7.10(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.04(d,J=6.2 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.39(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.8, 156.1, 150.3, 145.4, 135.8, 134.5, 133.6, 133.0, 129.8, 129.1, 129.1, 128.9, 128.3, 128.0, 127.9, 127.6, 127.0, 126.4, 126.2, 125.6, 124.0, 85.6, 61.8, 53.1, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C29H26N3O4S{[M+H]+}512.1639, found 512.1628。

2-苯基-2-(5-(3-(2-噻吩基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)乙酸甲酯(3m)：紫色固体，收率39%, m.p.141.5～142.9 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.96(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.48～7.38(m, 5H), 7.34～7.26(m, 4H), 7.10(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.00～6.98(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.00(d,J=6.3 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.43(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.6, 151.5, 150.2, 145.4, 135.7, 134.9, 134.4, 129.8, 129.0, 128.8, 127.9, 127.2, 127.0, 126.4, 126.0, 85.6, 61.7, 53.1, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H22N3O4S2{[M+H]+}468.1046, found 468.1057。

2-苯基-2-(5-(3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)乙酸乙酯(3n)：白色固体，收率64%, m.p.139.6～140.6 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.93(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.67～7.64(m, 2H), 7.46～7.43(m, 2H), 7.40～7.28(m, 8H), 7.06(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.97(d,J=6.0 Hz, 1H), 4.32～4.14(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.23(t,J=7.5 Hz, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.2, 156.1, 150.3, 145.3, 135.9, 134.6, 131.7, 129.8, 129.01, 128.97, 128.7, 128.3, 127.8, 127.0, 126.3, 85.4, 62.2, 61.9, 21.6, 14.0； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H26N3O4S{[M+H]+}476.1639, found 476.1638。

2-苯基-2-(5-(3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)乙酸异丙酯(3o)：白色固体，收率42%, m.p.108.7～109.9 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.95～7.92(m, 2H), 7.67～7.64(m, 2H), 7.45～7.28(m, 10H), 7.05(d,J=6.3 Hz, 1H, ), 5.32(s, 1H), 5.12～5.04(m, 1H), 4.93(d,J=6.3 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.29(d,J=6.3 Hz, 3H), 1.11(d,J=6.0 Hz, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 169.7, 156.1, 150.3, 145.3, 136.0, 134.6, 131.8, 129.8, 129.0, 128.9, 128.7, 128.3, 127.8, 126.9, 126.3, 85.4, 70.0, 62.0, 21.7. 21.7； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H28N3O4S{[M+H]+}490.1795, found 490.1783。

3-苯基-5-(N-(1-苯基乙基)氨基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑(3p)：白色固体，收率56%, m.p.156.9～157.6 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.87(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.34～7.23(m, 10 H), 6.20(d,J=5.7 Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 4.42(p,J=6.6 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.61(d,J=6.9 Hz, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 156.4, 151.7, 145.2 143.2, 134.6, 131.9, 129.8, 129.0, 128.8, 128.3, 127.6, 127.4, 126.3, 125.6, 85.6, 55.2, 24.3, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H24N3O2S{[M+H]+}418.1584, found 418.1570。

5-(N-苄基氨基)-3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑(3q)：白色固体，收率82%, m.p. 113.3～115.0 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.87(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.75～7.72(m, 2H), 7.39～7.27(m, 10H), 6.22(t,J=5.7 Hz, 1H), 5.54(s, 1H), 4.38(d,J=5.7 Hz, 2H), 2.40(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 156.4, 152.5, 145.3, 137.5, 134.6, 131.9, 129.8, 129.0, 128.8, 128.3, 127.7, 127.1, 126.3, 84.8, 49.3, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H22N3O2S{[M+H]+}404.1427, found 404.1424。

2-(4-氟苯基)-2-(5-(3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)乙酸甲酯(3r)：白色固体，收率67%, m.p.137.9～138.8 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.65～7.62(m, 2H), 7.43～7.38(m, 2H), 7.31～7.24(m, 5H), 7.07～7.01(m, 3H, ), 5.27(s, 1H), 4.96(d,J=6.0 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.37(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.5, 162.8(d,J=246.0 Hz, 1C), 156.0, 150.0, 145.4, 134.5, 131.61, 131.56(d,J=3.6 Hz, 1C), 129.8, 129.1, 128.7(d,J=8.2 Hz, 2C), 128.3, 127.8, 126.2, 116.0(d,J=21.4 Hz, 2C), 85.5, 61.0, 53.1, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H23N3O4SF{[M+H]+}480.1388, found 480.1378。

2-(4-氯苯基)-2-(5-(3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基)氨基)乙酸甲酯(3s)：白色固体，收率51%, m.p.164.2～166.2 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.93(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.39～7.29(m, 9H), 7.08(d,J=6.0 Hz, 1H, ), 5.26(s, 1H), 4.96(d,J=5.7 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.40(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 170.2, 156.0, 149.8, 145.5, 134.7, 134.4, 134.3, 131.6, 129.8, 129.3, 129.1, 128.3, 127.8, 126.3, 85.6, 61.1, 53.2, 21.7； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H23N3O4SCl{[M+H]+}496.1092, found 496.1088。

N-(5-(3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基))苯丙氨酸甲酯(3t)：油状液体，收率90%；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.72～7.70(m, 2H), 7.37～7.18(m, 10H), 6.31(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 4.22～4.15(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.30(dd,J=13.5 Hz, 4.8 Hz), 3.12(dd,J=13.8 Hz, 7.8 Hz), 2.36(s, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.0, 156.1, 150.9, 145.2, 135.7, 134.3, 131.6, 129.6, 129.2, 129.0, 128.7, 128.3, 127.7, 127.3, 126.2, 84.8, 59.3, 52.4, 38.3, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H28N3O4S{[M+H]+}476.1639, found 476.1626。

N-(5-(3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑基))甘氨酸乙酯(3u)：白色固体，收率73%, m.p.95.0～96.0 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.93(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.74～7.71(m, 2H), 7.37～7.31(m, 3H), 7.27(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.36(t,J=5.7 Hz, 1H), 5.50(s, 1H), 4.26(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.94(d,J=6.0 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 169.4, 156.2, 151.7, 145.3, 134.5, 131.8, 129.7, 129.0, 128.3, 127.8,126.3, 84.5, 61.6, 46.7, 21.6, 14.1； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H22N3O4S{[M+H]+}400.1326, found 400.1333。

5-(环己基氨基)-3-苯基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡唑(3v)：白色固体，收率81%, m.p.90.6～92.0 ℃；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.89(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.81～7.78(m, 2H), 7.42～7.37(m, 3H), 7.31(d,J=8.1 Hz, 2H), 5.81(d,J=7.5 Hz, 1H), 5.54(s, 1H), 3.24～3.13(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.10～2.06(m, 2H), 1.84～1.81(m, 2H), 1.70～1.66(m, 1H), 1.49～1.30(m, 5H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 156.7, 152.0, 145.1, 134.6, 132.1, 129.7, 128.9, 128.3, 127.6, 126.3, 83.8, 53.9, 32.7, 25.6, 24.6, 21.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H26N3O2S{[M+H]+}396.1740, found 396.1743。

5-(环己基氨基)-3-苯基-1-乙酰基-1H-吡唑(3w)：油状液体，收率37%；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.89～7.85(m, 2H), 7.48～7.40(m, 3H), 7.04(d,J=7.5 Hz, 1H), 5.63(s, 1H), 3.30～3.20(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.12～2.08(m, 2H), 1.85～1.79(m, 2H), 1.49～1.30(m, 6H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.2, 154.8, 152.3, 132.6, 128.9, 128.5, 126.2, 82.6, 53.6, 32.6, 25.6, 24.6, 23.4； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H22N3O{[M+H]+}284.1757, found 284.1751。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以1a和2a的反应为模型，考察了反应条件。首先，以二氯甲烷为溶剂，考察碱对反应的影响，当使用常规的无机碱，如Na2CO3， K2CO3和Cs2CO3时，随着碱性的增加，收率呈下降趋势(Entry 1～3)。其中碱性相对较弱的Na2CO3对反应更有利，能以69%的收率得到[4+1]环化产物3a。当使用有机碱，如Et3N， DBU和DMAP时，均不能得到[4+1]环化产物(Entry 4～6)。接下来以Na2CO3作碱，对溶剂进行了的筛选，极性相对较小的1,2-二氯乙烷和甲苯均能以65%的收率得到[4+1]环化产物3a(Entry 7～8)。当使用极性较大的四氢呋喃和乙腈作溶剂时，收率有明显的下降，分别仅为34%和15%(Entry 9～10)。故α-卤代腙和异氰酸酯发生[4+1]环化反应的最优条件是：α-卤代腙(1.0 eq.)和异氰酸酯(1.2 eq.)在Na2CO3(1.2 eq.)作用下，二氯甲烷(0.05 M)作溶剂，室温反应24 h。

表1 反应条件优化a

表2 [4+1]环化反应中α-卤代腙底物扩展a

2.2 底物拓展

确定了最优反应条件后，我们对底物普适性进行了考察，结果如表2所示。首先考察了α-卤代腙上的R1取代基对反应的影响，当R1为吸电子能力较强的磺酰类保护基[如对甲苯磺酰基(Ts)，苯磺酰基(Bs)或者甲磺酰基(Ms)]时，能以55%～69%的收率得到[4+1]环化产物3a～3c(Entry 1～4)；当R1为其它具有吸电子能力的取代基，如4-硝基苯甲酰基时，亦能获得优良的收率(Entry 5)；但当R1仅为乙酰基(Ac)或者叔丁氧羰基(Boc)时，均不能得到[4+1]环化产物(Entry 6～7)。随后考察了α-卤代腙上R2取代基对反应的影响，当R2为取代苯基，如2-MePh， 4-MeOPh， 4-ClPh， 3-NO2Ph和4-CF3Ph时，得到对应的[4+1]环化产物3g～3k(Entry 8～12)，其中具有强吸电子效应的NO2和CF3可以显著提高产物的收率，分别达到95%和99%；当R2为2-萘基时，能以中等收率得到化合物3l(Entry 13)；当R2为富电性的芳杂环，如2-噻吩基时，目标产物收率显著下降(Entry 14)。

表3 异氰底物扩展a

最后考察了异氰上的R3取代基对反应的影响，实验数据如表3所示。当R3为不同的酯基时，能以中等收率得到化合物3n～3o(Entry 1～2)；当R3为Me时，以56%的收率得到产物3p(Entry 3)；当R3为H时，收率提高到82%(Entry 4)。紧接着，考察了异氰上的R4取代基对反应的影响，当R4为不同的取代苯基，如4-ClPh， 4-FPh时，能以51%～67%的收率获得产物3r～3s(Entry 5～6)；当R4为苄基时，能以90%的收率得到化合物3t(Entry 7)；当R4为H原子时，产物3u的收率为73%(Entry 8)。此外，环己基异氰也能发生[4+1]环化反应，以中等到优良的收率得到对应的产物(Entry 9～10)。