四组分双环化反应合成双吡唑并[3,4-b ]吡啶

范 威

(滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000)

0 引言

吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物[1-3]存在于Etazolate，Cartazolate，Tracazolate[4]等活性分子中(图1)，可用作HSP90抑制剂[5]、FGFR激酶抑制剂[6]、mGluR5正变构调节剂[7]等.合成该衍生物的研究得到了持续报道.

图1 含有吡唑并[3,4-b ]吡啶骨架的活性分子

Adib课题组[8]报道了用叠氮化合物合成全取代吡唑并[3,4-b]吡啶的反应.该反应的缺点是叠氮化合物容易爆炸(图2-a).史课题组[9]研究了水杨醛、氰乙酸酯、吡唑的三组分反应，合成了吡唑并[3,4-b]吡啶.该反应的缺点是产率不高(图2-b).Atmakur课题组[10]发展了在水相中硫化钠促进下叠氮化物的还原反应，经3 h加热合成了吡唑并[3,4-b]吡啶.该方法的缺点是时间过长(图2-c).

图2 合成吡唑并[3,4-b ]吡啶的已有方法

本课题组报道了氨基吡唑和二羟基芳酮的四组分反应，经[3 + 2 + 1]双杂环化过程，合成了双吡唑并[3,4-b]吡啶.操作安全，产率高，时间短，弥补了现有方法的不足(图3).

图3 四组分合成吡唑并[3,4-b ]吡啶

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

仪器：核磁共振仪；单晶衍射仪；质谱仪；熔点仪；红外仪.

试剂：氨基吡唑；二羟基芳酮；对甲苯磺酸；二甲基甲酰胺.

1.2 代表性谱图

如图4的氢谱所示，化合物4a总计有20个氢.8.217与7.460之间有8个氢，均为芳基上的氢；4.190和4.114为单峰，总计6个氢，为N-Me上的氢；1.993和1.571为单峰，总计6个氢，是甲基上的氢.

如图5的碳谱所示，化合物4a总计有26个碳.159.1和105.9之间的碳为芳基上的碳；34.1和33.7的碳为N-Me的碳；16.0和15.2的碳为甲基的碳.

图4 4a的氢谱图5 4a的碳谱

图6 3d的晶胞图

1.3 晶胞图

培养了3d的单晶，证实了产物的结构.晶胞图如图6所示.

2 结果与分析

2.1 底物拓展

当2中Ar2为对硝基苯基时，考查氨基吡唑1的多样性.如图7所示，R依次为甲基、三甲基、环丙基时，以66%～71%的分离产率合成双吡唑并[3,4-b]吡啶3a-3b.

当1中R为甲基时，考查二羟基芳酮2的多样性.当Ar为对位(p-BrPh)、邻位(o-BrPh)、间位(m-MeOPh)时，不影响双吡唑并[3,4-b]吡啶3d-3f的合成(图8).

图7 合成双吡唑并[3,4-b ]吡啶3a-3b

图8 合成双吡唑并[3,4-b ]吡啶3d-3f

2.2 反应机理

二羟基芳酮2与氨基吡唑1的α位反应生成A，β位反应生成B，A脱水生成C，B质子化生成D，C与D发生C=O加成生成E，E脱水生成F，F发生6π电环化生成G，G质子化生成H，H环化生成I，I脱水去质子生成双吡唑并[3,4-b]吡啶3(图9).

图9 反应机理

3 结论

氨基吡唑和二羟基芳酮通过[3+2+1]双杂环化反应，合成了双吡唑并[3,4-b]吡啶.操作安全，产率高，时间短，发展了四组分构建四环稠合的双吡唑并[3,4-b]吡啶的串联反应.