替格瑞洛对老年急性心肌梗死患者血小板功能的影响及其临床疗效

陈永旭, 李伟维

(中国人民解放军火箭军特色医学中心心血管内科, 北京 100088)

阿司匹林与二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂联合使用是急性冠脉综合征(急性冠脉综合征acutecoronarysyndrome，ACS)和稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入(percutaneouscoronaryintervention,PCI)后二级预防的基础，其机制如下：对血小板活化和凝血瀑布激活过程进行抑制，最终减少血栓形成，在我国以及欧美的指南中都作为IA类证据推荐[1]。氯吡格雷作为第二代ADP受体拮抗剂，临床研究发现其个体不同药效不同，且药效还受到其它因素影响，比如质子泵抑制剂、钙离子拮抗剂、CYP2C19基因多态性等药物会对氯吡格雷产生抵抗作用，最终使不良心血管事件(MACCE)发生几率上升。相关研究[2]表明，在抗血小板方面，替格瑞洛(第三代ADP受体拮抗剂)效果更好，并不会使出血风险升高。在我国老年人群中，临床上关于替格瑞洛的使用经验不多，本次研究的目的是观察老年AMI患者使用替格瑞洛治疗后的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选择在2015年1月至2016年12月期间在中国人民解放军火箭特色医学中心(原第二炮兵总医院)心血管内科就诊老年AMI患者200例，采用简单随机分组法分为两组，其中替格瑞洛组有患者99例，氯吡格雷组有患者101例。患者纳入标准如下：①年龄不小于65岁；②诊断时，参考国际心肌梗死定义标准，包括STEMI、NSTEMI两种(即ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)；③估计存活时间大于一年。排除标准包括：①每升血液中血小板计数不到100×109个；②患者无法使用阿司匹林、ADP受体拮抗剂；③患者有消化道疾病，且已出现出血症状；④肝肾功能受损，且受损情况严重；⑤患者出现心源性休克症状，采用主动脉球囊反搏(IABP)措施。本次研究对象均自愿接受本次研究，并签署了知情同意书，本研究经过院伦理委员会审查通过。

1.2治疗方法

1.2.1药物治疗:对纳入的患者进行药物治疗，所有患者纳入当日服用300mg阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)，氯吡格雷组患者额外服用600mg氯吡格雷(赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20180029)，替格瑞洛组额外服用180mg替格瑞洛(AstraZeneca AB，国药准字J20171077)，均为口服。第2天开始按以下标准用药，氯吡格雷组：阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d；替格瑞洛组：阿司匹林100mg/d，替格瑞洛180 mg/d。坚持使用一年，截至到随访结束。患者禁用比伐卢定，主治医师、介入医师根据患者的临床情况选择是否使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂如：ACEI、ARB、硝酸酯类等。

1.2.2冠脉造影和PCI:STEMI患者发病6h内接受急诊冠脉造影和PCI；若患者发生持续性胸痛、心脏坏死标志物进行性升高、ST段持续压低或抬高，则为高危AMI患者，此时需要在1～2d内完成PCI；按每公斤体重100U标准注射普通肝素，通过桡动脉或股动脉注射，根据实际病情进行血栓抽吸，置入第二代药物洗脱支架(DES)。

1.3观察指标:检测患者血小板反应指数(PRI)，检测方法选择血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)法，检测时间如下：入组前、发病后1个月、发病后半年、发病后一年。对所有患者进行随访，时间一年，可选择电话、微信、短信、门诊等方法进行临床随访、终点事件记录，包括：心血管死亡、再梗死、再发不稳定型心绞痛、支架内血栓、靶血管血运重建。记录随访期间两组患者出现的出血事件。

1.4统计学方法:采用SPSS21.0分析数据，资料采用均数±标准差表，计量资料一般资料行独立样本用t检验，应用重复测量资料则行重复测量方差分析(球检验校正为HF法，统计量为F)；用率或构成比表示计数资料，组间比较应用卡方检验；若P<0.05则表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般情况:101例氯吡格雷组患者中99例氯吡格雷组患者完成随访，2例患者由于依从性较差，造成随访患者脱落，99例替格瑞洛组患者全部完成随访，有5例氯吡格雷组患者对阿司匹林不耐受，用西洛他唑代替，有6例替格瑞洛组患者对阿司匹林不耐受用西洛他唑代替。两组患者坚持用药，未出现因过敏停药状况。患者均未出现严重窦性心动过缓、高度房室传导阻滞、粒细胞减少等严重并发症。在替格瑞洛组中，有10例患者出现轻度呼吸困难症状，但依旧坚持用药；氯吡格雷组没有出现呼吸困难的患者。对完成随访的两组患者的年龄、性别构成、心肌梗死类别(包括STEMI、NSTEMI两种，即ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)进行比较，没有统计学差异,见表1。

表1 完成随访的两组患者一般资料对比

2.2治疗前后两组患者PRI变化情况:氯吡格雷组和替格瑞洛组患者接受治疗后，PRI差异有统计学意义(F=13.169，P<0.001)，治疗前，治疗1个月，治疗6个月，治疗12个月，PRI差异均有统计学意义(F=21.574，P<0.001)，且不同组别与时间存在交互作用(F=13.671，P<0.001)，同一时间点两组间差异均有统计学意义(P均<0.001)、同一组内不同时间点间，PRI降低趋势(P均<0.001)，见表2。

表2 两组患者治疗前后PRI变化情况

2.3终点事件(MACCE)发生情况对两组患者进行随访，在治疗一年后，替格瑞洛组有4%的患者发生MACCE，氯吡格雷组有13%的患者发生MACCE。两组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者随访1年时MACCE发生情况n(%)

2.4出血发生情况：随访1年时，两组患者关于出血发生率方面差异没有统计学意义，氯吡格雷组共有9例患者出现出血事件，替格瑞洛组共有10例患者出现出血事件，两组差异无统计学意义(χ2=0.058，P=0.851)替格瑞洛没有使出血风险增高。

3 讨 论

在STEMI和NSTEMI的发生过程，动脉粥样硬化斑块破裂、血小板激活、血栓形成是其必要诱因，在临床上将联合阿司匹林和ADP受体拮抗剂作为抗栓治疗的基石。PLATO在相关研究[2]中了解到，无论是STEMI还是NSTEMI，使用替格瑞洛后患者卒中风险、AMI发生几率、心血管死亡发生几率均降低，比氯吡格雷效果好，且并不会增加出血风险。本研究表明，老年患者使用替格瑞洛治疗效果优，血小板反应性被改善，MACCE事件发生几率减小，出血风险未升高，效果优于氯吡格雷。替格瑞洛在2013年时被美国心脏协会(AHA)STEMI指南列为IB类推荐、替格瑞洛在2015年时被欧洲心脏病学会(ESC)NSTE-ACS指南列为IB类推荐、替格瑞洛在2015年时被中国STEMI指南列为IB类推荐[3]。

本次研究中，有99例氯吡格雷组患者完成随访，99例替格瑞洛组患者完成随访，有5例氯吡格雷组患者对阿司匹林不耐受，用西洛他唑代替，有6例替格瑞洛组患者对阿司匹林不耐受用西洛他唑代替。两组患者坚持用药，未出现因过敏停药状况。在替格瑞洛组中，有10例患者出现轻度呼吸困难症状，但依旧坚持用药；氯吡格雷组没有出现呼吸困难的患者。说明治疗方法患者依从性较高，且安全性良好。氯吡格雷组和替格瑞洛组患者接受治疗后，PRI差异有统计学意义(F=13.169，P<0.001)，治疗前，治疗1个月，治疗6个月，治疗12个月，PRI差异均有统计学意义(F=21.574，P<0.001)，且不同组别与时间存在交互作用，同一时间点两组间差异均有统计学意义(P均<0.001)、同一组内不同时间点间，PRI呈降低趋势(P均<0.001)。说明随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐增强。同时本研究发现，随访1年时，两组患者关于TIMI出血发生率方面差异没有统计学意义，替格瑞洛没有使出血风险增高。据本次研究可知，替格瑞洛使不稳定型心绞痛发生率降低，进一步使MACCE发生率降低。在氯吡格雷组中出现了2例支架内血栓的患者，另外一组则未出现，两组间统计学差异没有意义。据相关研究可知，替格瑞洛使支架内血栓发生的可能性、确定性降低。分析其原因可能为，研究样本不多、种族差异性的存在[4,5]。

目前TIMI出血这一定义被临床上广泛使用，它和临床预后息息相关。替格瑞洛使非颅内致命性出血降低，且在研究中发现出血风险及几率并不会因为使用替格瑞洛而增加。分析其原因可能为，替格瑞洛与血小板膜ADP受体可逆性结合，替格瑞洛半衰期短，因此老年患者使用时安全性高[6]。此次研究样本量不多，因此需要在大样本随机对照研究中证实此结论。与氯吡格雷相比，替格瑞洛这种新型ADP受体拮抗剂安全性能高，应在老年ACS患者的治疗中得到推广。